锰中毒的毒性及毒理

一、急性毒性

锰及其化合物的毒性不一，锰蒸气的毒性大于锰尘，而锰尘又以自然来源的新鲜粉尘毒性较大，锰合金粉尘的毒性按以下次序递减：锰＞二氧化锰＞矽锰[22]。化合物中锰的价态越低，毒性越大[117]。Mn2＋比Mn3＋毒性大2.5～3倍；Mn4＋比Mn6+毒性大3～3.5倍，即MnO＞Mn2O3＞MnO2＞MnO3＞Mn2O7。锰与卤素结合后毒性增加，MnCl2的小鼠LD50为180～250mg/kg，而MnO2为500mg/kg。锰蒸气在空气中氧化成为灰黑色的一氧化锰及棕红色的二氧化锰烟雾，大量吸入可致急性中毒；误服高锰酸钾也可发生急性中毒[118]。

给大鼠气管内注入10mg二氧化锰，很快便引起支气管上皮细胞变化和单核细胞反应，14天后可出现肉芽肿反应。小鼠连续四天吸入二氧化锰，其中50～60%的尘粒大小为0.7μm，锰浓度为70mg/m3，每天1～3h，肺的显微镜检查表示炎性浸润，并有轻微水肿和充血；吸入时间越长，其症状越显著。

大鼠一次口服三羰基甲基茂基锰（MMT）150mg/kg，6天内全部死亡，并伴有急性肺血管变化、肝和肾损伤。Penney等报道[119]，给大鼠注射三羰基茂基锰（CMT）48h内，从尿中回收13～16%，主要以有机锰的形式存在但并非CMT；如果实验前先摄入少量CMT，可减轻实验中摄入CMT所产生的毒性。

大量吸入新生的氧化锰烟雾后，人可出现头昏、头痛、恶心、胸闷、咽干、气短、寒战、高热。数小时以至1～2天后热退，全身大汗，四肢无力，即锰的“金属烟雾热”[12]。

锰及其化合物对动物的急性毒性的报道很多[120]。据报道，人的锰急性危险量为250～500g/d，长期摄入安全量为7.5～30mg/d[115]。表6―5列出了锰化合物对哺乳类动物的急性毒性剂量，可供查考。

表6―5锰化合物对动物的急性毒性

a：每kg体重mg化合物。

b：LD100――绝对致死量；LD50――半数致死量；MLD――最小致死量；MLC――最小致死浓度；LC50――半数致死浓度。

二、慢性毒性

在工业性接触锰及其化合物后，慢性锰中毒的报道较多。

慢性锰中毒早期以神经衰弱症候群和植物神经功能障碍为主。有头晕、头痛、失眠、疲乏无力、嗜睡等症状，还有明显的记忆力降低、性功能减退、易兴奋、好哭笑等情绪改变。病情进一步发展时，两手摆动不协调，易跌倒、说话不利落（缓慢、口吃等），举止笨拙、面部缺乏表情。晚期病人可表现为典型的锥体外系受损的症状：肌张力增高，呈“铅管样”；肌力减退；表情呆板；眼球运动不灵活；书写困难，字越写越小；走路时表现为前冲步态、转弯、后退时易跌倒。

在接触氧化锰的工人中，可见肺炎的发病率和死亡率增高。锰肺炎以呼吸困难的急性肺泡性炎症为特征，用抗菌素无效。在恢复的病人中未看到慢性的肺部变化，如肺纤维化。

对生活在靠近锰排放工厂的人群进行研究，发现锰接触可累及呼吸系统。对挪威靠近锰铁工厂生活的人群的流行病学调查，发现肺炎的死亡率比对照人群增高8倍，发病率增高4倍。生活在靠近锰铁工厂的日本小学生，他们的学校离工厂仅100m远，其鼻和咽喉的症状比离工厂500m的学校的儿童明显增加。

给家兔每天静脉注射氯化锰（1.0～1.5mg/kg）共32天，在大多数器官都可见严重的血管变化，特别是肝脏最为明显。注射一周后还出现刺激性的中枢神经系统症状。

我国克山病是一种原因不明的心肌病，许多研究者认为缺硒是克山病发病中的重要因素而不是唯一因素。现已证明，克山病病区外环境中硒低而锰高。有一些报道认为，高锰在克山病发病中可能会起到一定的作用。

王绍军等[121]发现，加入氯化锰后，健康人血氧饱和度显著低于对照组（P＜0.01），认为克山病患者血锰升高可能是导致血氧下降、从而引起组织缺氧的因素。对豚鼠的研究已证实，Mn（Ⅱ）易造成心律失常[122]。Mn（Ⅱ）还被认为可抑制心肌活动[123]。陈晓微等[124]观察到大白鼠摄入含0.1%、0.3%和0.5%MnCl2的饲料后，可对心肌细胞造成损伤。电子显微镜观察到，过量锰可破坏心肌的正常结构，首先表现为线粒体的损伤，即有线粒体的肿大、增生、脊溶解，随着给锰时间的延长，线粒体变化加重以致出现髓磷样结构，类似钙盐沉积颗粒及线粒体破裂。核及肌原纤维变化随给锰时间延长出现从无到有的变化，说明锰的作用是循序渐进的。生物化学研究证明，过量锰还可干扰心肌细胞的能量代谢，使琥珀酸脱氢酶（SDH）和细胞色素氧化酶（CCO）活性受抑制，但酶活性降低出现得较缓慢，也说明锰作用是弱的。锰对心肌的作用虽然较弱，但确有损害作用，因而锰在克山病及其缺氧、缺血性心肌病的发病中可能会起到一定的促进作用，但尚需进行更深入的研究。另有报道，冠心病患者血清锰含量与对照组无差异[125]。

高锰可影响体内胰岛素和糖代谢。此外，肾上腺、生殖器官等也常常受到损害。用锰给大鼠染毒2～3天后，精子活动率下降2～6倍，精子变形。染毒早期即可发现睾丸间质水肿和充血，曲细精管明显受损；染毒150天时，可见曲细精管变性，生精上皮细胞解离、脱落，许多精子细胞发生明显变性，核明显固缩，在曲精细管内精母细胞大量减少，这种损害是不可逆的。而在形态学改变之前即已发生组织生化变化，如琥珀酸脱氢酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、2，4黄递酶等活性下降，酸性磷酸酶、2，3，3β-羟固醇脱氢酶等活性增加。用0.05g/kg高锰酸钾长期给予未成年雄性大鼠，结果使该大鼠性成熟期发生不育。接触锰的男工，其妻子的自然流产率、死胎率增加，流产率随她们的丈夫接触锰的时间增加而升高，也发现接触锰女工的自然流产率、早产率等均增加[126]。

然而更多的研究是着重于锰对脑组织代谢及功能的影响。

三、对脑组织的毒性影响及毒理

锰中毒所影响的器官主要是脑，这可能是由于锰在脑中的生物半衰期较长而从脑运输到其它组织较慢的缘故。

锰中毒主要病变在豆状核的苍白球、尾状核和丘脑，出现退行性改变和胶样变性，大脑、小脑亦有类似变化；并伴有脑血管充血、内皮细胞肿胀、血栓形成等足以引起脑供血不足的变化[11，77]

锰中毒时产生锥体外系症状的重要原因之一是多巴胺等神经递质减少。酪氨酸在酪氨酸羟化酶作用下生成左旋多巴，并在左旋多巴脱羧酶催化下生成多巴胺；又在单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚甲基转移酶作用下生成高香草酸（HVA）；继而在多巴胶-β-羟化酶作用下生成去甲肾上腺素。短期锰染毒可激活酪氨酸羟化酶，因此多巴胺、去甲肾上腺素含量增加；而长期用锰染毒时，则酪氨酸羟化酶的活性受抑制，致使多巴胺、去甲肾上腺素减少。MAO的活性也受锰的影响，而多巴胺代谢物HVA减少，锰影响多巴胺-β-羟化酶的活性，使去甲肾上腺素生成减少，进而使其代谢产物3-甲氧-4羟苯乙二醇减少。此外，5-羟色胺和它的代谢产物5-羟吲哚醋酸也减少。多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺是重要的神经递质，是抑制性突触递质，具有对抗乙酰胆碱的作用[77]。

锰对线粒体有特殊的亲和力，在富有线粒体的神经细胞和神经突触中，可抑制线粒体三磷酸腺酶和溶酶体中的酸性磷酸酶活力，从而影响神经突触的传导能力[97]。

给大鼠腹腔注射2.2mgMnCl2/kg，120天后，发现大脑、小脑及脑实质其它部位锰含量分别上升37、55和135%。同时，脑内各个部分的DNA和RNA水平下降，而RNA酶活性增加。另有报道，给大鼠腹腔注射硫酸锰（6mgMn/kg），脑锰浓度增加约2.5倍，并且在脑内可见琥珀酸脱氢酶、乳酸脱氢酶、酸性和碱性磷酸酶活性下降。锰还可引起脑和睾丸内部非蛋白巯基水平下降和谷胱甘肽还原酶活性降低。

锰可影响胆碱酯酶的合成，使乙酰胆碱蓄积，因而锰属于拟胆碱样物质。Jam认为，锰染毒2～28个月大鼠中脑的胆碱酯酶活性减少22%，纹状体内胆碱酯酶活性减少44.48%，脑内胆碱乙酰转移酶活性也减低。乙酰胆碱蓄积与慢性锰中毒出现麻震颤麻痹有关[127]。

锰还可增加大鼠脑内苯并[a]芘羟化酶和7-乙氧基香豆素去乙基酶活性，增加量最多的为海马、桥脑和尾状核，但线粒体内δ-氨基-γ-酮戊酸合成酶活性显著下降；摄入锰后第7天，尚可观察到微粒体内血红素氧酶活性受到抑制[128]。

Donaldson等（1980）认为，锰增加了多巴胺的自动氧化作用，多巴胺（DA）、去甲肾上腺素等儿茶酚胺在无酶催化的情况下可以发生自动氧化，并产生自由基（O2-・OH、H2O2、半醌和醌自由基）中间产物，它们与锰的神经损害有密切联系。在体内锰可作为Mn-SOD的辅因而参与超氧化物的清除，抑制脂质过氧化。而过量的Mn（Ⅱ）与超氧化物作用产生大量的稳定Mn（Ⅲ）。Mn（Ⅲ）氧化DA、去甲肾上腺素作用很强，故锰的神经毒性与Mn（Ⅲ）复合物的形成有关，它能更迅速地将DA氧化，从而形成自由基，因此锰中毒也可能通过催化DA自动氧化产生毒性中间产物而实现。Barbeau认为，锰可作为一个“触发因子”（triggerfactors）作用于DA能神经突触，而促进DA转化，使DA合成加速，通过锰-多巴胺相互作用，可使黑质的神经元内形成大量的自由基，破坏神经细胞。细胞的死亡使合成DA的细胞数目减少；通过反馈机制，又使存活的神经元功能增强，合成DA的速度加快，结果仍有利于自由基的形成[129]。John认为，正常情况下，超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、多巴胺本身保护神经元不受多巴胺氧化产物的影响[13]。在高锰状态，多巴胺神经元内锰量增加，保护能力降低，GSH、GSH-Px酶、GSSG-还原酶、过氧化氢酶活性降低，r-谷氨酰半胱氨酸转肽酶的活性增强，导致多巴胺神经元内出现自由基。

Shukla和Chandra（1981）观察到，离体实验中，随着脑锰浓度的增加，脑脂质过氧化作用下降，非酶脂质过氧化作用被认为对维持脑内氧化还原电位以及在膜的变化中起着重要作用，因而锰对其所产生的抑制作用可能会导致组织损伤。脑锰主要贮存于色素沉着结构中，如黑素细胞。如果过量锰积累于黑素细胞内，特别是当存在象吩噻嗪这样的化合物时，会增加黑素细胞内半醌基浓度，从而可能影响多巴胺的代谢；而多巴胺代谢异常是慢性锰中毒的一种特征。

前已述及，有报道高锰可能与癫痫有关，还可影响智力等。

世界卫生组织（WHO）收集了锰的空气浓度与神经症状表现的资料，估计了神经损伤的危险，认为若空气中锰浓度低于2mg/m3则无损伤的表现。

锰中毒患者可用多巴前体――L-多巴治疗，因其可通过血脑屏障，明显改善症状。这种药需长期服用，因为停药后病情可复发。

关于锰对脑组织，特别是对中枢神经的影响报道较多，其中一部分已列于本章参考文献内[130～134]。

四、致癌、致畸和致突变效应

石棉是一种致癌物，其中含有强致癌化合物――苯并[a]芘。Beach等（1982）认为，锰通过抑制苯并[a]芘的分解而具有促癌作用。Watanabe报道，多锰矿地区人群中前列腺癌发病率增高。锰与直肠癌成正相关，锰与钴对食管癌有协同作用。乳腺癌、胃癌等患者头发中锰、铁高于对照组。然而，确定锰具有致癌或促癌作用尚需更多的证据。