The Lancet：药物有望治疗囊性纤维化疾病

爱思唯尔期刊《柳叶刀》（TheLancet）最近刊登了以色列希伯莱大学哈达萨医院的一项最新研究。研究发现，美国PTC生物治疗公司的药物PTC124有望治疗囊性纤维化疾病。囊性纤维化是发生于儿童和青年人的全身性遗传性疾病。主要病变为外分泌腺的功能紊乱，粘液腺增生，分泌液粘稠，不同器官病变程度不一。主要见于肺、胰及肠道，可发生慢性阻塞性肺病、胰功能不全及肝硬化。研究已表明，作为最常见的遗传性疾病之一的囊性纤维化是由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的基因突变造成，CFTR转运氯化铁通过细胞膜，维持组织（如肺和胰腺）水合的正常水平。CFTR的突变使得病变器官粘液状物质加厚以至造成堵塞，引起炎症和慢性病毒侵染。PTC124药物是由PTCTherapeutics公司生产的一种能够修正遗传突变产生的副作用的药物。它能够“欺骗”病人的细胞使其产生有功能的产物。研究人员对平均年龄为25岁的23名囊性纤维化患者进行了两个为期14天额PTC124药物治疗。结果发现，通过PTC124的治疗，一些病人的CFTR蛋白恢复了正常，病症也相应减轻了。经研究，CFTR致病的原因是CFTR的mRNA的中间部分出现了一个终止密码子，使得蛋白质合成提前终止，产生了功能缺失蛋白，导致病变。而PTC124能够使蛋白合成机器忽略这一终止密码子，使得“翻译”正常进行，合成出完整功能的蛋白质，从而达到治病目的。同时研究发现，患者对PTC124药物耐受性非常好。药物耐受性是指长期使用某种药物,使人的机体对该药物的敏感性降低，逐渐产生耐药现象。研究人员认为，这一方法不仅可以用于囊肿性纤维化疾病的治疗，还可以用于其他由遗传突变造成的疾病。（生物谷Bioon.com）生物谷推荐原始出处：TheLancet，doi:10.1016/S0140-6736（08）61168-X，EitanKerem,MichaelWilschanskiEffectivenessofPTC124treatmentofcysticfibrosiscausedbynonsensemutations:aprospectivephaseIItrialDrEitanKeremMD,SamitHirawatMD,ShoshanaArmoniBSN,YasminYaakovMS,DavidShoseyovMD,MichaelCohenMD,MalkaNissim-RafiniaPhD,HannahBlauMD,JosephRivlinMD,MichaAviramMD,GaryLElfringMS,ValerieJNorthcuttMS,LangdonLMillerMD,BatshevaKeremPhDandMichaelWilschanskiMBBSBackgroundInabout10%ofpatientsworldwideandmorethan50%ofpatientsinIsrael,cysticfibrosisresultsfromnonsensemutations（prematurestopcodons）inthemessengerRNA（mRNA）forthecysticfibrosistransmembraneconductanceregulator（CFTR）.PTC124isanorallybioavailablesmallmoleculethatisdesignedtoinduceribosomestoselectivelyreadthroughprematurestopcodonsduringmRNAtranslation,toproducefunctionalCFTR.MethodsThisphaseIIprospectivetrialrecruitedadultswithcysticfibrosiswhohadatleastonenonsensemutationintheCFTRgene.Patientswereassessedintwo28-daycycles.Duringthefirstcycle,patientsreceivedPTC124at16mg/kgperdayinthreedoseseverydayfor14days,followedby14dayswithouttreatment;inthesecondcycle,patientsreceived40mg/kgofPTC124inthreedoseseverydayfor14days,followedby14dayswithouttreatment.Theprimaryoutcomehadthreecomponents:changeinCFTR-mediatedtotalchloridetransport;proportionofpatientswhorespondedtotreatment;andnormalisationofchloridetransport,asassessedbytransepithelialnasalpotentialdifference（PD）atbaseline,attheendofeach14-daytreatmentcourse,andafter14dayswithouttreatment.Thetrialwasregisteredwithwho.int/ictrp,andwithclinicaltrials.gov,numberNCT00237380.FindingsTransepithelialnasalPDwasevaluatedin23patientsinthefirstcycleandin21patientsinthesecondcycle.Meantotalchloridetransportincreasedinthefirsttreatmentphase,withachangeof?7・1（SD7・0）mV（p<0・0001）,andinthesecond,withachangeof?3・7（SD7・3）mV（p=0・032）.Werecordedaresponseintotalchloridetransport（definedasachangeinnasalPDof?5mVormore）in16ofthe23patientsinthefirstcycle'streatmentphase（p<0・0001）andineightofthe21patientsinthesecondcycle（p<0・0001）.Totalchloridetransportenteredthenormalrangefor13of23patientsinthefirstcycle'streatmentphase（p=0・0003）andfornineof21inthesecondcycle（p=0・02）.TwopatientsgivenPTC124hadconstipationwithoutintestinalobstruction,andfourhadmilddysuria.Nodrug-relatedseriousadverseeventswererecorded.InterpretationInpatientswithcysticfibrosiswhohaveaprematurestopcodonintheCFTRgene,oraladministrationofPTC124tosuppressnonsensemutationsreducestheepithelialelectrophysiologicalabnormalitiescausedbyCFTRdysfunction.

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