什么是肝肾综合征

1.什么是肝肾综合征？　　　肝肾综合征是指失代偿性肝硬化、暴发性肝炎、急性肝坏死等多种严重肝病所引起的功能性肾功能衰竭。其肾功能受损可表现为可逆性的、急性、亚急性或进行性肾小球滤过率下降。而肾脏本身很少或完全不具备临床、实验室及组织学方面的病理证据。2.肝肾综合征的流行病学　　　1994年国际腹水俱乐部（IAC）在芝加哥召开肝肾综合征研讨会，其实义为：发生在慢性肝病，肝功能明显衰竭，门静脉高压患者身上的贸易肾功能损害动脉寻喊和血管活性系统活性显著异常为特点的临床综合征：在肾内表现为因肾血管显著收缩导致的肾小球滤过率下降，在肾外则表现为因动脉舒张占主导地位导致的总的体循环血管阻力和动脉压下降。　　　　其流行病学：HRS见于肝硬化失代偿住院病人中的4%，1年累计达到18%，5年达到39%。回顾性分析显示因腹水住院的病人中17%患者有HRS，死于肝衰竭的肝硬化病人中50%以上患有HRS，其最常见原因是自发性腹膜炎（SBP），约30%的SBP病人发生肾功能衰竭。然而，有许多病人自发肾功能衰竭而没有促发事件。3.肝肾综合征的发病机制　　　许多证据表明，肝肾综合征（HRS）时肾功能衰竭是功能性的。机关肾功能异常明显，但病理方面的异常很轻或功能异常不符。HRS患者的肾脏可在接受肾移植的患者体内重新发挥正常功能；HRS患者在接受肝移植后肾功能恢复正常。HRS时肾脏血流灌注的减少，特别是肾皮质灌注减少跟明显。引起肾缺血和肾小球滤过率降低的因素尚未完全确定。现已知和可能的肝病患者肾功能衰竭的发病机制有以下观点：　　　（1）激素：肾素-血管紧张素系统的激活；肾脏淄体类物质的改变；血管扩张物质前列腺素减少；血管收缩物质血栓素增加；氧化亚氮合成增加；血浆内皮质素增加；内毒素；肾脏血管舒缓素产生相对缺乏；心房利纳因子减少。　　　（2）神经和血流动力血异常；交感神经兴奋；肾脏内血流分布异常。4.肝肾综合征的临床表现　　　①大多数发生于肝硬化末期，一般均有门脉高压、腹水、低钠血症、低蛋白血症，黄疸可有可无，可有低血压及肝性脑病，常有肝昏迷；　　②过去无慢性肾病史，患者原先肾功能完全正常，肾衰可于数月、数周或数日内迅速出现，且肝损害日益加重；　　③多数有一定诱因，如强烈利尿、大量放腹水、消化道出血及服用某些影响前列腺素合成的药物，但亦可无明显诱因者；　　④尿pH值为酸性，尿检验无异常，或仅有轻微蛋白尿，可见少量透明和颗粒管型和镜下血尿；　　⑤肾小球滤过率及肾血浆流量明显减少，尿钠常＜10mmol/L，尿肌酐/血肌酐常＞20，尿渗透压/血渗透压＞1。5.肝肾综合征的分类　　　肝性脑病（HRS）主要发生于肝硬化患者，尽管肝硬化并不是唯一的原因。HRS常发生与住院患者。许多报道强调肾功能衰竭发生于减少有效血容量操作之后，包括腹穿放液、剧烈利尿、消化道出血，但多数HRS的发生并不能找到明显的诱发因素。肾功能衰竭常发生于中度至重度腹水的患者。本病与黄疸无明显的相关性，几乎所有的患者都有不同程度的肝性脑病。HRS发生时患者的血压常低于平常，患者表现为显著少尿，尿钠很低，并常伴有低钠血症；尿检查结果与肾前性氮质血症相似，而与急性肾小管坏死相反，常不能自愈。　　　　根据HRS的临床特点可将其分为两种类型：　　　　Ⅰ型HRS的患者预后很差，80%患者在2周内死亡，只有10%的患者生存至3个月以上。肾功能自愈者少见，常伴随肝功能的改善。死亡由肝肾联合衰竭或引起该综合征诱发因素引起。　　　　Ⅱ型HRS常发生于肝功能相对较好的肝硬化患者中，这些患者的主要问题是对利尿剂无反应的腹水。在Ⅱ型HRS中，肾功能衰竭并不快速进展。但这些患者的生存率明显低于肝硬化腹水患者。该型HRS的主要临床后果是利尿剂抵抗性腹水。6.肝肾综合征的诊断标准　　　国际腹水研究小组肝肾综合征诊断标准如下：（一）主要标准：　　　1、慢性或急性肝病伴进行性肝功能衰竭和门静脉高压；　　　2、肾小球滤过率减低，血清肌酐水平>132.6umol/L或24h肌酐清楚<40ml/min；　　　3、无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证据。无胃肠道丢失（反复呕吐或剧烈腹泻）或肾性体液丢失（外周水肿的腹水患者体重下>500g/d，持续数日，外周水肿的患者体重减轻>100g/d；　　　4、在停用利尿剂和以1.5L等渗盐水扩容后肾功能无持续性改善（血清肌酐下降至132.6umol/L以下，或肌酐清除率升至40ml/min以上）；　　　5、尿蛋白<500mg/dl和无尿路阻塞或肾实质病变的超声检查证据。（二）附加标准：　　　1、尿量<500ml/d；2、尿钠<10mEq/L；3、尿渗透压>血浆渗透压；4、尿红细胞数没高倍视野<50；5、血清钠浓度<130mEq/L。7.肝肾综合征的治疗　　　肝肾综合征的病死率极高，故早期预防是积极和重要的。一旦出现了肝肾综合征可采取针对可能的诱因进行治疗。　　　　1.逆转肾灌注压下降引起的血流动力学变化、兴奋的交感神经系统、体液和肾的血管收缩因子合成增加。肝硬化病人中，肾功能不全常继发于低血容量（利尿或胃肠道出血）、应用非甾体抗炎药或感染后，应识别并处理这些促发因素，停用肾毒性药物。给所有病人应用1.5L的人清蛋白液或生理盐水来评价肾功能的反应，许多亚临床症状的低血容量病人将对这一简单的措施产生效应。　　　2.改善肾脏血流动力学　　　（1）改善血压：若平均动脉压低于70mmHg，要用血管升压药提高血压至85-90mmHg或使尿量增加。可用血管加压药、Ornipressin或terlipressin。　　　（2）扩容治疗：对早期肝肾综合征的病人采用低分子右旋糖酐、血浆及代用品或腹水回输等扩容措施治疗，可暂时收效，但不能改善预后。八肽加压素（Octapressin）有舒张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾皮质血流量，提高肾小球滤过率的作用。始用量为0.001U/min，酌情加量。本药对低血压病人效果较好。　　　（3）腹水穿刺放液术：放腹水能通过减低肾静脉压力暂时改善肾血流动力学和改善肾功能。但放腹水后血压会轻度下降，肾灌注压也会因血压下降而下降，抵消其治疗作用。　　　3.药物治疗　　　　治疗HRS的药物是为了提高肾血流量，间接通过收缩内脏血管或直接使肾血管扩张。然而，缺乏专门作用于内脏循环的药物，“溢入”体循环的药物可能加重业已存在的肾血管收缩。当前，HRS治疗药物的研究热点在血管收缩药，但是研究的病例少，病死率仍很高，且没有随机安慰剂对照试验。这些报道的一个重要方面是需要有对药物的增压反应，以及停止血管收缩剂疗法后肾功能恢复正常。HRS是肝功能不良的有效指标。这些药物的应用是为了在禁酒或肝移植后肝功能改善之前提供一个过渡的桥梁。所以给HRS病人应用血管收缩剂之前要明确病人是否能进行肝移植，肝功能是否能好转。对不符合这些标准的病人应用血管收缩剂仅是一种姑息治疗。　　　（1）多巴胺:多巴胺小剂量应用有扩血管作用。该药常用于病人有肾损害时，但该药的疗效不明显。偶尔<5%＝患者可有尿排出增加，试用12小时后，如果尿液排出无改善则停药。　　　（2）Ornipressin:是血管升压素类似物，选择性作用于内脏血管，提高肾血流和灌注压，从而提高肾排泄率和钠的排出。HRS病人接受Ornipressin和清蛋白2周后，肾功能出现明显改善；或联合使用Ornipressin和小剂量多巴胺［2～3μg/（kg・min）］治疗27天后，肾功能衰竭可完全逆转至正常。但Ornipressin的副作用是导致动脉缺血，临床上已有相关文献报道。然而，该药可有严重并发症，如缺血性结肠炎、舌梗死、无症状室性早搏、尿路感染引起菌血症等。　　　（3）Terlipressin:是合成的血管升压素类似物，比血管升压素半衰期长。应用Terlipressin可以升高血压，提高GFR和尿量，没有明显副作用。有人对HRS病人（Ⅰ型）接受Terlipressin治疗，根据病人体重和机体耐受程度，剂量由1mg，每天2次静脉注射，至2mg，每天3次静脉注射，可使病人血清肌酐水平恢复至正常范围。如果病人用药后出现腹痛，减少使用剂量后腹痛消失。　　　（4）Midodrine和奥曲肽:奥曲肽是一种生长抑素类似物，作用时间长，对内脏血流动力学的作用变异不一。Midodrine是一种拟交感药物。长期应Midodrine和奥曲肽能提高肾功能，增加肾血流量、GFR和尿钠排出，同时血浆肾素活性、血管升压素和胰高血糖素含量下降。没有明显副作用。　　　（5）米索前列醇:是前列腺素E1的合成类似物。应用该药可产生利尿、排钠反应和减低肌酐水平。　　　（6）内皮素拮抗剂:内皮素是强效内源性血管收缩剂，在HRS病人中升高。ETA的拮抗剂BQ123能增加菊粉和对氨基马尿酸的排泄率　　　（7）N-乙酰基半胱氨酸:该药能增加肌酐清除率，提高尿量和尿钠。有学者研究认为，N-乙酰基半胱氨酸治疗HRS病人（Ⅰ型）5天后，血清肌酐水平下降，内源性肌酐清除率增加，尿量和尿钠明显增多，1个月和3个月生存率分别达到67%和58%。　　　　4.肾支持疗法　支持疗法通常采用持续血液过滤，间歇血液透析可使部分病人发生血流动力学紊乱。分子吸收再循环系统（MARS）是一种改进的透析方法，含清蛋白的透析液通过碳和阴离子交换柱再循环和灌注，能选择性的去除清蛋白结合物质。研究证实MARS能提高生存率。　　　　5.外科疗法、TIPS、透析和肝移植改善HRS病人的肾功能。目前临床上少用。8.肝肾综合征的预防　　　　（1）补充支链氨基酸、凝血因子、免疫球蛋白等改善肝功能，必要时血流灌注和血液透析可清除体内过多的内毒素、硫醇、血氨等有害物质，暂时替代肝脏功能。　　　　（2）慎用利尿剂，禁用肾毒性药物（氨基糖苷类抗生素），小剂量使用多巴胺［2-3μg/（kg・min）］，改善肾脏血流灌注。　　　　（3）避免一次快速大量放腹水，适当补充清蛋白，维持一定的血浆胶体渗透压。扩张容量：给有SBP的病人应用20％清蛋白的液体扩充血容量（1-1.5g/kg，在1-3天内）以预防肾衰竭。做大量腹水穿刺放液术的病人用使用低盐清蛋白（8g/每移除1L腹水）以防止放腹水导致的循环衰竭。　　　　（4）预防细菌感染。静脉曲张出血和有SBP病史的病人要应用抗生素预防。主要用针对革兰阴性杆菌类的抗生素　　　　（5）积极纠正代谢性酸中毒和高血钾症，维持内环境稳定。　　　　（6）留置Ganz-Swanz漂浮导管，了解血流动力学参数，采取相应治疗以维持血流动力学稳定。