医学论文,尿道下裂病因及解剖学研究

尿道下裂病因及解剖学研究

中华小儿外科杂志2000年第1期第21卷国际学术交流

作者：LaurenceS.Baskin

单位：LaurenceS.Baskin（美国旧金山市加利弗尼亚州立大学医院小儿泌尿外科）

　　尿道下裂是最常见的先天性发育异常之一，发病率约占存活人群1∶250至1∶300。严重尿道下裂患儿在出生时其外生殖器外观异常，导致其父母在对他们的性别取向上形成感情和心理上的矛盾，并伴随一系列问题。未被很好矫正的患儿很可能由于忧虑自身的性别问题而形成自闭倾向和羞于与他人亲密交往。

　　一、发病率

　　70年代和80年代在欧洲尿道下裂的发病率呈不明原因的增长。来自美国两个先天性畸形监测系统的资料亦显示尿道下裂的发病率不明原因的成倍增长，美国疾病控制中心的研究特别注意到严重的、而不仅是中等度的尿道下裂发病比率在整个尿道下裂发病比率中增高，而这一比率的增高不是由于监测与报告数量的增加。

　　二、病因学

　　1．雄激素代谢

　　正常的性别分化依赖于睾丸酮及其代谢产物以及相应的功能性的雌激素受体的存在，在雄激素代谢途径中的基因缺陷（如还原酶或雄激素受体缺陷）是众所周知导致尿道下裂的因素。虽然上述雄激素代谢途径不正常的代谢产物能够导致严重的尿道下裂，但尚不能解释中等和轻度的尿道下裂的病因。

　　2．异常的细胞间信息传递

　　我们提出了一个假设，尿道下裂发生于男性生殖器是因在胚胎发育时其组织的细胞间信息传递失误所造成的。根据这个假设首次建立了对在男女性生殖器胚胎发育中上皮细胞和平滑肌细胞的组织起源作组织分化标记的检测。在尿道下裂和阴蒂的解剖结构研究中已经开展了对细胞组织起源的研究。这些解剖结构研究作为处理阴茎弯曲和生殖器女性化成形术的修复重建术式的组织解剖学的依据。

　　我们同时也着重研究阴茎的生长和分化，有关阴茎生长的许多重要的问题尚不得而知，例如睾丸酮代谢途径中特别是双氢睾丸酮在阴茎生长分化中是如何起作用的？一些非雄激素依赖性生长因子如胰岛素生长因子，又是如何起作用的？我们设计了一种人类阴茎生长分化的研究模型试图回答上述问题。

　　我们应用小鼠的泌尿生殖结节作了许多研究去验证我们的假说――上皮细胞与间质细胞间的相互影响在正常的阴茎生长分化中起着关键性作用。把各种不同类型的上皮组织与其相应的间质组织分离开来，再重新以不同的重组以观察上皮细胞与间质细胞之间信息传递的重要性。当正常的细胞信息传递存在时，小鼠的泌尿生殖结节呈现正常的生长和分化（以小鼠的阴茎软骨存在为指标），而相对应的当把正在发育中的上皮组织去除时（如外胚层源的表皮组织和内胚层源的尿道上皮组织），则严重影响小鼠泌尿生殖结节的生长。

　　阴茎生长发育的基础研究工作加深了我们对尿道生长发育的胚胎学的再认识，目前被广泛接受的男性尿道生长发育的过程是内胚层源的尿道板被尿道皱襞引导延伸并与后者融合至腹侧中线，由阴茎近端向远端相继完成融合，形成完整的尿道。与近端尿道上皮组织不同的是龟头部尿道上皮为复层鳞状上皮，此区域的尿道形成机制尚存在争议。一种理论认为尿道的伸延、折叠及腹侧面的融合由近端贯穿至龟头部尿道开口的全程；另一种理论认为龟头部尿道是由外胚层源的表皮向内生长伸延成管而形成。基于我们最新的免疫组织化学技术和组织分离、重组的实验研究，我们提出了一个新的理论以解释男性远端尿道的形成，我们用多种不同的细胞角质蛋白抗体，对36例男性胚胎外生殖器（5～22周龄）作了切片免疫组化染色，发现尿道板（泌尿生殖窦的伸延）在整个尿道发生过程延伸至龟头的顶端，并且一直都是敞开的和连续而不中断的。整个尿道包括龟头部尿道是由背侧的尿道板向腹侧延伸、分化并与在腹侧生长、融合的尿道皱襞结合而成。龟头部分远端尿道切片免疫组化染色，发现尿道板（泌尿生殖窦的延伸）在整个尿道发生过程中延伸至龟头的顶端，并且一直都是敞开的和连续而不中断的。整个尿道包括龟头部分尿道是由背侧的尿道板向腹侧延伸、分化，并与在腹侧生长、融合的尿道皱襞结合而形成．龟头部远端尿道切片、免疫组化染色并无单一外胚层原性表皮向内生长的证据。反而显示不同胚胎年龄的内胚层原尿道板分化为复层鳞状上皮。为证明尿道上皮是否能够被诱导而呈鳞状上皮表现型，用小鼠胚胎膀胱上皮和大鼠胚胎泌尿生殖结节的间质组织作组织重组，植于去胸腺裸鼠肾包膜下生长，结果发现小鼠膀胱上皮分化成为复层上皮。正如阴茎龟头部尿道发生发展一样，来源间质组织的某些细胞信息可能诱导了尿道上皮分化成复层鳞状上皮。对尿道下裂病因学的认识关键在于对阴茎以及尿道正常发生发展的认识。

　　3．激素性破坏作用

　　尿道下裂发病率在全球范围内的增长，一个可能的解释是环境的污染，因其可能影响到正常的雄激素代谢途径和正常的细胞信息传递。众所周知人类摄入了许多被认为有雌激素活性的物质。例如用于谷物生长的杀虫剂，自然植物源的雌激素，药物及塑制品的副产品。事实上用于食品工业的易拉罐，其内壁层镀包的塑制品也被认为含有雌激素的成分。对这些雌激素类物质追踪检测发现它们最终进人江河和海水中，但还是被生物积累和浓缩于高等有机食物链中。由于这个因素，在食物链顶层的食肉类生物（如大型鱼类，鸟类，海生哺乳类及人类）被雌激素类环境污染而体内积聚了很高水平的雌激素，许多种类的野生动物因而在生育和健康方面受到严重破坏。例如通过最终的追踪发现有许多不同种类的鸟类卵壳变薄是由于它们的食物中含有雌激素活性的杀虫剂。这种人类及动物长期地暴露于雌激素物质污染的环境而受到的损害称之为激素性破坏。

　　已发现雌激素污染影响了美洲鳄的阴茎生长发育。高效的雌激素17p-雌二醇可以损害阴茎的生长发育，然而对外源性雌激素破坏正常阴茎发育的分子生物学机制所知甚少。总的说来，在细胞和分子生物学水平上对正常的阴茎发生发育过程的认识目前还很薄弱，因此，重要的是进行正常阴茎发生发育机制的研究，并结合尿道下裂病因的追踪调查研究，如果最终能证明雌激素环境污染性破坏与尿道下裂发病率上升为因果关系的话，应采取措施最小限度地去接触这类物质。归根结底，对于严重疾病的最好措施是预防。

　　三．解剖学及尿道修复重建的研究

　　在过去的3年中我们对胚胎年龄8～33周的人体泌尿生殖结节标本作了详细的解剖学研究。应用免疫组化方法进行切片并作了上皮组织、平滑肌以及神经支配染色检测。应用OIH和AdobePhotoshop成像软件作标本的三维成像重组，以更好的认识神经、阴茎海绵体和尿道海绵体之间的发生发育的联系。仔细的分析男性标本，发现阴茎背侧神经不仅分布于11点和1点的位置，而且沿着阴茎白膜延伸至阴茎海绵体与阴茎海绵腔的结合部，提示当施行阴茎伸直手术时可能会伤及这些神经结构。