关注药物性肾损伤

・“郑州制造”谁来制造・轩辕黄帝的故里申报4A景区・沁阳教师暑期做"网管"・安阳发现两处大型车马坑・防治艾滋病从源头抓起更多

关注药物性肾损伤

专家提醒:西药容易引起肾损害河南中医学院一附院儿科主任丁樱教授提醒,西药容易引起儿童肾损害。据丁樱教授介绍，随着化学药品的应用日益广泛，滥用药物现象的普遍存在（如抗菌药物、解热镇痛药、中药等），使药源性肾损害的发生率明显提高。每年因药物不良反应而住院的病人占住院病人的3～5%左右，急性肾衰的病人中，1/5～1/4由药物肾损害引起，严重威胁着人类的健康。她认为，肾脏除承担机体代谢终产物的排泄处，人体服用的各种药物也大部以原型或代谢产物的形式由肾脏排泄。因此，药物在排泄过程中与肾组织充分接触而会对其造成毒性损害。在引起肾损害的药物中，西药占绝大部分。丁樱教授说，药物性肾损害的易发因素很多，肾脏因其解剖学和生理学上的特点而易受到药物损害。一是肾脏血液丰富。每分钟流经肾脏的血液约为1200ml，相当于心输出量的20%～25%。因此，药物可随血液大量、快速地流经肾脏，并经过肾小球滤过，肾小管分泌和重吸收，使肾组织较其他器官更易暴露于药物中而受到损害。二是肾小球内皮细胞面积大。肾脏毛细血管极为丰富，肾小球内皮细胞总面积约1.5m2，与腹膜面积相似。因此，药物参与形成的抗原一抗体复合物易于在肾小球沉积，造成过敏性肾损害。三是肾小管的分泌和重吸收。由肾小球滤过的物质，经肾小管对水、钠的重吸收，使药液浓缩，加之肾小管对药物的分泌使近端小管上皮细胞内的药物浓度大大高于血浆，造成药物对小管的直接毒害作用。四是髓质的逆流倍增机制。肾髓质存在逆流倍增机制，使小管内的药物浓度逐渐升高，尤其在髓质乳头区，其浓度显著升高，易造成药物性肾损害。此外，供应髓质的血液只占肾血流的6%。因此，某些药物引起肾缺血时，更易造成髓质和乳头区的损害。五是肾小管的酸化作用。肾小管的功能之一是维持机体酸碱平衡，依靠近端和远端肾小管的泌氢作用。肾小管在酸化过程中，尿液pH值降低，这使某些药物的溶解度也随之降低，形成药物结晶或与肾小管分泌的T-H蛋白结合形成管型，阻塞肾小管。

六是其他因素。儿童、成年人、肾功能减退或原有肾脏疾病者，因药物排泄较漫，肾脏对肾毒性药物敏感性增高，更易发生药物性肾损害。

药物从五个方面引起肾损害

丁樱教授根据多年的临床经验和药物的作用机制，她从五个方面阐述了药物对肾的损害。1、直接毒性作用。药物流经肾脏时，与肾组织各部分充分接触，尤其在髓质和肾小管内，药物浓度较高，可直接损伤肾组织。此种损伤和药物剂量及用药时间有关，多见于大量、长期用药者。当药物在肾小管内达到一定浓度时，可改变上皮细胞膜的通透性、破坏线粒体功能，导致上皮细胞坏死。2、免疫反应。药物通过变态反应形成抗原一抗体复合物，并沉积于肾小球基膜及小动脉基膜，造成肾损害。此外，药物还可作为半抗原，与体内蛋白结合形成抗原，通过免疫反应机制损伤肾脏，此种损伤方式与药物剂量无关。3、血流动力学改变。药物引起的血压下降、休克、脱水造成有效血容量降低，肾脏缺血、缺氧而出现肾损害。某些药物抑制前列腺素的合成，使肾血管收缩+肾血流减少而致肾损害，或髓质缺血而出现肾乳头坏死。4、梗阻性肾损害。某些药物在尿中形成结晶并沉积于远端肾单位，造成尿路梗阻；造影剂可使肾小管分泌的T-H蛋白形成管型，阻塞肾小管；麦角酰胺可引起腹膜后纤维化，造成尿路梗阻，抗凝剂引起出血，血块可造成梗阻性肾病。5、肾外损害。某些药物对肾脏的损害是通过肾外因素造成的，如青霉素引起的过敏性休克所致的急性肾衰；皮质激素使蛋白质分解代谢增强可引起氮质血症；维生素D影响钙磷代谢可引起间质性肾炎和肾钙化。专家提醒：引起肾损害的常见药物要慎用丁樱教授认为，由于肾损害是在很多原发病的基础上继发的，临床表现复杂，几乎包括了各种肾脏疾病，且没有特异性，极易忽视和漏诊，造成不良后果。因此早期发现，及时治疗是改善药物性肾损害预后的关键。她提醒：引起肾损害的常见药物要慎用。丁樱教授介绍，药物性肾损害常见的临床表现有：急性肾功能衰竭、肾小球损伤、急性肾小管坏死、急性间质性肾炎、慢性间质性肾炎与肾乳头坏死、血尿、尿潴留等。她认为，引起肾损害的常见药物有以下几种：1、抗生素。氨基糖苷类：代表药物是庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、链霉素，容易引起急性肾小管坏死、急性肾衰。头孢菌素类：代表药物是第一代头孢菌素：先锋霉素Ⅰ、先锋霉素Ⅱ、先锋霉素V、头孢拉定、头孢哌酮，容易引起急性间质性肾炎，肾小管坏死。青霉素类：代表药物是甲氧西林、氨苄西林、青霉素，容易引起急性间质性肾炎、急性过敏性血管炎、肾小球肾炎、急性肾衰。磺胺类：比如磺胺嘧啶、新诺明，容易引起梗阻性肾病、过敏性血管炎、间质性肾炎、肾病综合征。两性霉素B：容易引起氮质血症、肾小管坏死。多粘菌素类：代表药物是多粘菌素B。容易引起肾小管坏死。2.非甾体抗炎药：代表药物是阿司匹林、消炎痛、非诺洛芬，容易引起肾小管坏死、间质性肾炎、肾乳头坏死。3、抗肿瘤药物：比如环磷酰胺，容易引起出血性膀胱炎。链脲霉素，容易引起范可尼综合征、肾性尿崩症、肾小管坏死。顺铂，容易引起肾小管坏死、急性肾衰。甲氨蝶吟，容易引起梗阻性肾病、肾小管坏死。生物制剂类的药品，比如干扰素，容易引起急性肾衰、肾病综合征。白介素-2，容易引起肾前性急性肾衰。4、环孢菌素A：容易引起急性肾小管坏死、可逆性急性肾衰、环孢素相关性肾病、溶血性尿毒症、原发性肾功能丧失（起始剂量大于15ml/kg）。5、利尿剂：代表药物是氢氯噻嗪、呋塞米。容易引起肾小管功能障碍、肾功能减退。6、脱水剂：代表药物是甘露醇、低分子右旋糖酐。容易引起渗透性肾病（肾小管上皮细胞肿胀变性）、急性肾衰。7、生物制剂：代表药物是疫苗、抗毒素、抗血清，容易引起急性肾小球肾炎。免疫球蛋白类的药物，容易引起肾前性急性肾衰。白蛋白药物，容易引起蛋白超负荷性肾病、梗阻性病。8、维生素类：代表药物是维生素D、维生素A，容易引起钙化性肾病、肾结石。维生素C类药物，容易引起尿酸盐结石。9、造影剂：容易引起急性肾小管坏死、急性肾衰、梗阻性肾病。10、金属制剂：比如金诺芬，容易引起膜性肾小球肾炎。汞、硫酸铜、硫代硫酸铋、铁制剂等药物，容易引起肾小管坏死、急性肾衰。11、其他：青霉胺，容易引起免疫复合物性肾小球病变。抗凝药、止血药，容易引起梗阻性肾病。血管紧张素转换酶抑制剂，容易引起免疫复合物性肾小球病变。西咪替丁，容易引起急性间质性肾炎。

普鲁卡因、奎尼丁、丙硫氧嘧啶等药物，容易引起狼疮性肾炎。

药物性肾损害的预防措施

我们知道，虽然药物性肾损害的发生率较高，但临床治疗和检查不可避免地仍会选择其中的某些药物。因此，重视与采取一些预防措施，能尽可能地减少肾损害的发生率。河南中医学院教授丁樱认为，为避免抗生素引起的肾损害，应注意以下几点：①用药前注意患儿有无低血压或脱水，若有血容量不足者应纠正后再用药。②婴幼儿、肾功能不全或原有肾脏病患者，应慎用或根据肾功能状态减少药量或延长给药间隔时间，轻度肾功能受损药量为常用量的2/3-1/2，中重度肾功能受损为常用量的1/5-1/10。③用药期间应定期尿检并监测肾功能，测尿溶菌酶、NAG、尿微量蛋白及血肌酐浓度。④避免两种或两种以上肾毒性药物联用，如氨基糖苷类合并头孢菌素类。⑤出现肾损害应及时停药，必要时进行透析。

为避免造影剂引起的肾损害，应注意采取以下措施：①对婴幼儿、脱水、肾功能不全或糖尿病、高血压、心衰者，尽量避免造影。②造影前检查肾功能，补充盐水，改善肾灌注，降低造影剂浓度。③造影剂注入后滴注15%甘露醇或呋塞米（速尿），对肾脏有保护作用，但对已有肾功能不全者避免使用。④减少造影剂用量。⑤应用低渗性或不含碘的造影剂。⑥碱化尿液，将尿pH值提高至7.5以增加尿酸盐及蛋白的溶解。⑦避免合用其他肾毒性药物。

专家认为，中草药也能引起肾脏损害河南中医学院教授丁樱认为，中草药也能引起肾脏损害。丁樱教授介绍，中草药是祖国医学的宝贵资源，在许多疾病治疗中可取得理想疗效，因此已成为疾病、药物保健的常用疗法，在慢性疾患或健康人群中广泛应用。但因部分药物应用不当或机体特殊反应状态下可产生肾毒性，近年已成为继抗生素、解热镇痛药以外药物性肾损的重要病因。1、中草药的肾毒性作用：中药所含毒素成分的直接或间接导致肾小管损伤、坏死。如木通、所含马兜铃酸、可使部分肾小管上皮细胞肿胀、脱落，肾间质大量炎细胞浸润、肾小血管壁缺血、特别是间质细胞的慢性缺血，最终致小管萎缩及间质纤维化。雷公藤等过量使用也可直接对肾小管上皮细胞产生毒性作用。2、中草药引起的过敏反应：机体特殊反应状态下，某些中草药可作为过敏物质，进入人体内导致全身过敏，从而引起局部急性过敏性间质性肾炎。其肾组织中有嗜酸粒细胞浸润，典型病例临床表现为发热，皮疹，血尿及尿嗜酸粒细胞增多。3、药物服用过量或长期应用使药物蓄积致肾损害：部分中草药超量服用，则会导致严重的肾损害，如木通，药典记载用量为6-9g，益母草用量15-30g，而报道服用木通、益母草引起肾损害、ARF者，用量多超过正常范围，且反复多次使用。4、煎制方法不当：在煎药中，部分中草药有特殊的煎煮时间要求，有些需要久煎，有些则需要短煎，否则毒融作用增强；煎药器具不当（用铝锅、铁锅煎药），也是致毒途径之一。5、致溶血性反应发生肾损害。比如海马、独活、水蛭、蜈蚣、皂荚可引起患者发生溶血性反应而加重肾功能的损害。丁樱教授还介绍了具有肾毒性的药物：1、单味中药：有马兜铃属植物、雷公藤、棉酚、鱼胆、蛇胆、斑螫、蜈蚣、蜂毒、益母草（大量）、草乌、苍耳子、附子、二丑、土贝母、土荆芥、巴豆、芦荟、大枫子、苦楝皮、天花粉、金樱根、使君子、威灵仙等。2、中成药：有朱砂安神丸、龙胆泻肝丸、冠心苏合香丸、感冒通、速效伤风胶囊、参茸卫生丸、肾炎四味片、斑蝥酸钠片、复方斑蝥散、含朱砂成分的安宫牛黄丸、补心丸、三黄片、中华跌打丸、芜花醇（引产）、三品一条枪（外用）等。