遗传性嗜铬细胞瘤

　　一、家族性嗜铬细胞瘤

　　Calkins和Howard（1947）首先报道了家族性嗜铬细胞瘤。近年来由于人们对家族性嗜铬细胞瘤有所认识，有关报道日渐增多。家族性嗜铬细胞瘤可由不同类型的基因缺陷造成，是一种常染色体显性遗传病，有高度外显率。目前，人们发现嗜铬细胞瘤患者存在多种遗传基因的异常。不同研究表明患者存在1号、3号和22号染色体杂合性缺失。也有研究表明家族性嗜铬细胞瘤和VHL基因、SDH基因突变有关。本病还可伴发其他少见的遗传性疾病，如多发性内分泌腺病综合征（MENⅡ型），神经纤维瘤病、VHL病等。家族性嗜铬细胞瘤约占嗜铬细胞瘤的6％一10％，其特点包括：①好发于儿童，发病年龄较早。②常为双侧发病，约占50％，尸检双侧发生率可达75％，提示手术治疗时应探查双侧肾上腺。③同一家族的发病成员，发病年龄和肿瘤部位往往相同。④恶性率较低。⑤和一些家族性综合征的基因改变有关。

　　二、多发内分泌肿瘤

　　多发内分泌肿瘤Ⅱ型，又称多发内分泌腺瘤Ⅱ型（MENⅡ），分为2个亚型，MENⅡa及MENⅡb。MENⅡa型又称Sipple综合征及多发内分泌腺瘤，该疾病起源于神经嵴细胞，是常染色体显性遗传病，由染色体10ql1．2的原癌基因RET突变所致，包括甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤和甲状旁腺腺瘤三联症。3种病变发生率分别为80％一100％、50％一80％和5％一20％。甲状旁腺腺瘤是由于甲状腺髓样癌的滤泡旁细胞分泌降钙素，导致血钙降低，刺激甲状旁腺增生或者产生腺瘤。甲状腺髓样癌及甲状旁腺机能亢进者，应注意有否存在嗜铬细胞瘤。MENⅡa多累及两个或两个以上腺体，出现该腺体疾病症状。Howe等报道3种腺体发病有以下形式：①只有甲状腺髓样癌（MTC），占51．2％。②甲状腺髓样癌+嗜铬细胞瘤，占17．4％。③甲状腺髓样癌加甲状旁腺功能亢进，占10．5％。④甲状腺髓样癌加嗜铬细胞瘤加甲状旁腺功能亢进，占20．9％。MENⅡb型（MENII1，黏膜一神经瘤综合征）包括嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黏膜一神经瘤、角膜神经增粗、神经节瘤病、类马凡征面容、体型。MEN-Ⅱb大多表现为黏膜一神经瘤，病变为小的发亮肿物，常见于唇，舌，颊黏膜。特征性表现为肥厚的眼睑和口唇。胃肠道累及常见的表现为便秘、腹泻等。尽管患者在很小年龄就会有黏膜瘤、特征性面容或胃肠道功能紊乱表现，但大多数患者是在较大年龄时由于发现了甲状腺髓样癌或者嗜铬细胞瘤而被诊断为此病。近50％的息者有MENⅡb综合征表现：黏膜一神经瘤、嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌。10％的患者仅有神经瘤和嗜铬细胞瘤。MENⅡb中的甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤和MENⅡa相似，多为双侧和多中心发病。MENⅡ可表现家族性发病，也可为散在性发病；累及的3个内分泌腺体可先后发病，亦可同时发病，临床表现复杂。特点：①临床表现虽因组合的肿瘤不同而异，但常以某一突出症状就诊，其中以甲状腺肿块居多。②甲状腺髓样癌发生率约80％，发病年龄早，恶性程度高、转移早，常伴有异位ACTH综合征等症状。③肾上腺嗜铬细胞瘤的发生率为50％一80％，发病年龄相对较晚，发病前常有肾上腺髓质增生开始。肾上腺外嗜铬细胞瘤较少见。恶性嗜铬细胞瘤也少见，但局部复发倾向较高。④甲状旁腺增生常有泌尿系统结石、骨质疏松等临床表现。怀疑MENⅡ时应行B超及CT检查甲状腺及肾上腺，以了解甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤的大小、部位、数目，与周围器官的关系及有无淋巴结转移。MENⅡa患者均有甲状腺髓样癌，为本病诊断关键，其特征为甲状腺髓样癌产生降钙素。降钙素测定，尤其是五肽胃泌素激发降钙素分泌试验，对早期复发及转移者有重要价值。尿儿茶酚胺及代谢产物VMA测定是定性诊断嗜铬细胞瘤较好的方法。其中尿中游离肾上腺素增高是诊断MEN一Ⅱa嗜铬细胞瘤最敏感的指标。疾病早期VMA可能正常。MEN-Ⅱa的嗜铬细胞瘤产生大量肾上腺素可能是疾病早期的唯一异常表现。高血压发作常呈阵发性。嗜铬细胞瘤无症状者相对较多。诊断MENⅡ时应注意以下方面：①多种内分泌激素增高，如血钙、降钙素、血及尿儿茶酚胺、VMA等增高，应考虑MEN可能。②甲状腺肿块针刺细胞学检查对甲状腺髓样癌有特异价值。③甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤多为甲状腺及肾上腺双侧叶病变，且有家族倾向，故对有MENII阳性家族史患者，发现一侧甲状腺或（和）肾上腺肿物时应仔细检查对侧；对于无MENII家族史者，如发现双侧多病灶甲状腺或（和）肾上腺肿块应警惕MENII的存在，并定期随访其家族成员。④甲状腺髓样癌可合并无症状的嗜铬细胞瘤，不能忽视嗜铬细胞瘤的检查。⑤由于MENIIa与巨结肠综合征都存在RET基因外显子l0突变，且易合并存在，故诊断MENIIa时，应考虑有无合并巨结肠，并对MENIIa家属进行定期随访；而发现巨结肠者，亦应考虑有无合并MENIIa。⑥RET基因检查简单准确，是诊断MEN的金标准。MENII治疗主要以手术为主。在切除甲状腺髓样癌前，应查明有无嗜铬细胞瘤。若两者同时存在，先行嗜铬细胞瘤切除，2周后再行甲状腺切除。即使嗜铬细胞瘤无症状，也应该先处理嗜铬细胞瘤。对切除双侧肾上腺者应充分作好术前准备，必要时可留少量正常肾上腺组织。MENII患者一侧肾上腺切除后对侧发生嗜铬细胞瘤的几率约为50％，因此治疗后随访十分重要。术后1、3、6、l2个月测定降钙素，以后每年测定一次，术后监测至少持续30年。如降钙素持续不降，可能有肿瘤残存或转移。对于MENII患者的家族成员，亦应定期检查。B超及CT可作为随访的首选方法，必要时可行五肽胃泌素刺激后降钙素测定及RET基因突变检测。