药物性肝病诊治国际肝病

药物性肝损害在临床实践中屡见不鲜

随着世界经济不断发展和相关生活方式的改变，某些与生活观念、方式密切相关的疾病以惊人的速度增长，因而也带动了新药的开发。除了传统药物可预测和不可预测的肝损害外，新药引起的肝损也不断涌现，甚至上市不久就因为导致肝损害而被撤消的新药也不在少数。当前供人类应用的药品和保健品已达3万种以上，加上食品添加剂和环境污染物质，人类正暴露于6万种以上化学物质威胁中。因此药物性肝病并非仅仅是临床肝脏病科医生，而且是全体临床医生都要面对和重视的问题。

药物性肝损害约占黄疸住院病人中的2%～5%。占“急性肝炎”住院病人的10%，老年肝病中可达20%以上。在欧美国家占急性肝功能衰竭的30%～40%。日本调查2001年到2002年1016例药物性肝病，其中减肥和保健药占262例，死亡4例，另2例经肝移植存活，可见滥用药物和保健品危害极大。

肝脏的药物代谢

机体内药物代谢大致分为两相。第I相反应（phaseIreaction）为非极性（脂溶性）药物,通过氧化、还原和水解等反应，生成极性基团（如-OH、-NH2、-COOH、-SH）。第II相反应（phaseIIreaction）为上述生成物与内因性高极性化合物结合，生成水溶性高，易于排泄的代谢产物。也有将肝细胞向胆管系统转运分泌，由胆汁排泄称为第Ⅲ相。

上述药物代谢反应与众多酶系相关，细胞色素P450（cytochromeP450,以下称CYP）的氧化反应极为活跃，几乎能代谢所有脂溶性药物，但同时也会产生有毒性的活性代谢中间产物。由于肝脏的CYP活性为其他脏器的数十倍，药物有害反应最易发生在CYP的重要酶系而导致药物性肝病。

药物性肝损害机制

药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性两种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来,由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密,临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝病比例下降。大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为:代谢异常和过敏反应两类,即由代谢特异体质（metabolicidiosyncrasy）和过敏特异体质（hypersensitiveidiosyncrasy）所为。越来越多的证据表明，特异体质与个体的细胞色素P450（CYP450）遗传多态性密切相关。由于遗传多态性的存在,在不同的种族人群中分别表现出对药物代谢的各种表型,即:强（快）代谢者（extensivemetabolizer,EM）、弱（慢）代谢者（poormetabolizer,PM）、介于二者之间的中间代谢者（intermediatemetabolizer,IM）以及超快代谢者（ultrarapidmetabolizer,UM）。CYP遗传缺损表型为弱代谢型（PM）者，即使用常规剂量药物也会出现副作用，与强代谢型（EM）相比较，弱代谢型的药时曲线下面积（AUC药量×时间/容积，mg?h?L-1）可升高10～100倍。

以胰岛素增敏剂噻唑烷酮（thiazolidone）类的曲格列酮（troglitazone,美国商品名为Rezulin）为例，该药在日本自1997年3月上市至同年12月,约有15万2型糖尿病人接受治疗,其间包括肝功衰竭致死在内的肝损害病例不断发生,引起日本国内紧急安全通报。美国同期约50万人接受该药治疗,同样受到

FDA高度关注。2000年3月该药被禁用，至此，日本国内用药者已多达19万人，因肝损害入院治疗153例，死亡8例。曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%。最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶（GST）亦存在遗传多态性,GSTT1和GSTM1两基因缺陷与ALT和AST升高密切相关。以下几点支持药物性肝损害与免疫介导有关：第一,使用过某种药物后,出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；第二,血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体；第三,肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。免疫学机制可用下图表示。无论是遗传特异质或免疫特异质机制，肝损害均与氧应激因素参与。

药物性肝损害的分类

从现有资料和研究结果来看，药物性肝损害大致可作如下分类（表1）。

药物性肝病的治疗及尚待解决的问题

药物性肝病治疗最主要的是立即停用有关药物和可疑药物,轻度药物性肝病多数能短期内康复。对肝功能损害严重或发生肝功能衰竭者,应按肝功能衰竭作积极处理。

非特异解毒剂可选用谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸,肝内胆汁淤积者可慎用糖皮质激素。

对肝功能衰竭者应加强支持治疗，给予人工肝支持，必要时作肝细胞移植或肝移植。尽管我国肝移植及术后处理已取得长足进展，但因我国尚未对脑死亡立法，使整个工作处于不规范状态。即使在脑死亡立法的情况下，由于药物性肝功衰竭可能发展迅速，供肝来源也会发生困难，因此亲体肝移植对治疗也许更合适。

药物性肝病尚待解决的问题