国家科学技术奖励大会

时间 : 2009-11-26 04:12:33 来源：www.most.gov.cn

[摘要]

遗传性乳光牙本质致病基因的研究
由中国医学科学院基础医学研究所沈岩等完成

该项目首先发现牙本质涎磷蛋白基因（DSPP）突变导致遗传性乳光牙本质的发生，并发现DSPP基因突变在部分家系中同时引起高频耳聋。该项目研究的4个家系遗传连锁分析结果表明，其致病基因都定位在染色体4q12-q23区域内,发现患者DSPP基因外显子3编码第45位谷氨酰胺残基的遗传密码突变为终止密码（Gln45stop）。中科院上海生物工程中心和解放军82医院课题组独立地在其中3个家系中发现了DSPP基因的3种不同类型的突变。第一种突变发生在内含子3供点（GT）处，为一个G到A突变。该突变有可能导致外显子3在转录本中丢失。其它两种突变是Pro17Thr和Val18Phe。上述3种DSPP基因序列变化在正常人群中并未发现，排除是多态性。上述结果表明，DSPP基因突变遗传性乳光牙本质的致病原因。另外，上海课题组还首次发现DSPP基因2个位点的突变引起进行性高频耳聋，并首次确认该基因不仅在牙齿中表达而且也在内耳中表达。这一发现表明DSPP基因产物在牙本质发育及内耳正常功能中发挥了极为重要的作用。DSPP基因编码牙本质涎蛋白（DSP）和牙本质磷蛋白（DPP）2个蛋白质。DSP和DPP都是牙本质特有的非胶原蛋白质，在成牙本质细胞中特异表达，在成釉质细胞中也有短暂的表达。DPP富含天冬氨酸和色氨酸（大约占蛋白质的55%），可作为羟基磷灰石晶核，参与牙齿矿化。DSPP突变将导致该基因编码蛋白功能残缺，使得牙齿矿化受到影响，牙本质发育不全。Col1a1和DPP是牙本质最丰富的胶原和非胶原成分。两者的突变引起相似的临床表型，牙本质发育不全和耳聋，因此它们可能在矿化过程中处于同一通路。这是国际上首次发现DSPP基因突变导致遗传性乳光牙本质，并可引起进行性高频耳聋。这一发现为遗传性乳光牙本质致病机理的研究提供了关键性的线索，也是一个基因突变导致2种蛋白质改变，并引起人类遗传疾病的典型例证。《自然遗传》（NatureGenetics）2001年第2期同时发表了北京和上海2个研究小组的发现，受到国际人类基因组、疾病分子遗传学和口腔医学等领域同行的广泛关注。2001年3月1日《自然》杂志评论中引用这一工作，指出这标志着中国致病基因克隆鉴定工作已经进入"提速"阶段。

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