硬皮病（scleroderma）

　　硬皮病（scleroderma）是以皮肤组织中出现胶原纤维异常增生，导致皮肤纤维化和硬化为特点的疾病。除皮肤外，内脏器官亦可被累及。

　　一、病因与发病机制：病因与发病机制尚不清楚，有许多学说。

　　1、自身免疫紊乱：系统性硬皮病可以与系统性红斑性狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎，挤木甲状腺炎、原发性胆质硬化症等自身免疫性疾病重叠。并可检测到多种抗体或细胞免疫异常。体液免疫紊乱有许多是非特异性的，如抗核抗体、抗nRNP抗体、类风湿因子、抗心脂抗体阳性。特异性自身抗体，抗着丝点抗体在CREST综合征患者阳性率高，为50~90%，是该病的标志抗体，抗Scl-70抗体在系统性硬皮病患者阳性率是40%~50%。细胞免疫紊乱，本病早期阶段，真皮血管周围有淋巴细胞和单核细胞浸润，由于淋巴细胞因子和单核细胞因子能刺激成纤维细胞合成，胶原纤维增生，T细胞亚群显示T辅助细胞绝对数增加，而T抑制性细胞绝对数减少。

　　2、细胞因子异常学说：细胞外基质代谢的研究显示，在结缔组织活化之前已有许多细胞因子参与作用。已知患者的血清能刺激患者和正常人的成纤维细胞合成胶原纤维增加，抗原或丝裂原刺激T细胞释放的因子可使成纤维细胞趋化，并增加胶原的合成量。有许多细胞因子对胶原合成有调节作用，这些因子与因子之间的作用，形成严格的调节网络，决定一般情况下胶原的沉积量，细胞因子对胶原合成的调节作用揭示了硬皮病部分发病机制，转化生长因子β（TGF-β）能刺激成纤维细胞增殖和细胞间质的合成，将该细胞因子注射到皮下组织，可引起局部单核细胞浸润，血管增生和纤维化。血小板衍生生长因子（PDGFs），它是合成纤维细胞的一个强有丝分裂原，可使细胞分裂生长加快，从而使胶原合成增加。抑制胶原成纤维细胞合成胶原纤维的因子有γ-干扰素（IFN-γ）和表皮生长因子（EGF）等。

　　3、血管病变：硬皮病的发病机制与血管病变有密切关系，本病在最早期阶段就有小动脉和微血管特征性的结构变化。反映血管异常的临床表现见于疾病的整个过程，系统性硬皮病95%伴雷诺现象，且多出现在疾病的早期，不但手足小血管受寒冷或精神刺激导致异常的收缩，内脏器官也发生雷诺现象，在受寒冷刺激诱发出手部雷诺现象时，其心肌也出现血流灌注减低，在没有雷诺现象时，这些血管灌注减低区可以恢复，肺部也有一过性缺血，肾皮质、脑血流量也有一过性减低。上述研究均提示，系统性硬皮病患者的内脏器官亦可发生雷诺现象。与动脉血管异常同时或先于发生的微血管异常，血流淤滞，流速减慢，毛细血管袢扩张畸形，迂回扭转，出血等变化，这些改变通过甲皱襞毛细血管镜观察证实。组织病理显示广范围的小动脉痉挛与内膜增厚，并导致管腔狭窄乃至完全闭塞。

　　4、胶原纤维代谢异常：硬皮病患者血中氨基已糖、结合已糖、黏蛋白增高，尿中羟脯氨酸含量增高，表明胶原合成增加。用患者皮肤的成纤维细胞进行培养，显示胶原的合成增加，合成速度较同龄对照组平均增加2~3倍，临床活动期患者胶原合成更为增加，甚至成纤维细胞培养至15代，其胶原合成量仍高于正常。

　　5、遗传因素：系统性硬皮病具有家族史者罕见。加拿大、欧洲硬皮病患者中HLAⅡ类抗原DR52、DR5、DR3、DR1、出现率增高。在日本DR2、DRW8、DRW6、DQW1的出现率增加，也有HLA-B8、在严重患者中出现率增加，但确切的结论还需要大量的调查统计。

　　总之，上述有关硬皮病的病因及发病机制的学说，都有待进一步研究。

　　二、临床表现：本病的发病率在结缔组织病中仅次于类风湿性关节炎与系统性红斑性狼疮。虽然各年龄段人群都可发病，但30~50岁发病率最高，女性发病为男性的3~4倍。

　　本病分限局性硬皮病和系统性硬皮病二大类。硬皮病也可认为是一个病谱性疾病，限局性硬皮病主要表现为皮肤损害，内脏器官不受累，位于病谱的一端，系统性硬皮病中的弥漫型，位于病谱的另一端；两者之间的中间型有：限局性硬皮病中的泛发型，系统性硬皮病中的肢端型硬皮病，CREST综合征及嗜酸性筋膜炎。

　　1、限局性硬皮病：限局性硬皮病分型主要是根据临床形态来命名，病程都表现有肿胀、硬化、萎缩三个阶段。

　　（1）、硬斑病（morphea）:皮损可发生于任何部位，但躯干较为多见，皮损为界线清楚园形、椭园形或不规则形肿胀淡红色或紫红斑，以后颜色变淡呈淡黄色可象牙色，硬变更明显如皮革样，因表皮、皮脂腺、汗腺萎缩，所以表面干燥，无毛，有蜡样光泽，其皮损周围绕以淡红色或紫红色晕，再进一步发展，变成白色或淡褐色萎缩斑。皮损周围紫红色晕表明皮损会扩大，如果红晕消退，表明病情稳定，皮损不会进一步扩大。点滴状硬皮病（guttatemorphea）,多发于颈、胸、背、肩等处，皮损较小，如黄豆或5分硬币大，成簇状或线状排列。泛发性硬皮病（generalizedmorphea）,比较少见，皮损数目较多，分布广，可分布于全身各部位，有的患者有乏力，关节痛等症状，少数患者转变为系统性硬皮病。发生于儿童的致残型全硬化型硬皮病（disoblingpanscleroticmorphea）,女孩多见，皮损发生于四肢两侧，病变累及到皮肤全层，深达筋膜，手足屈曲挛缩，身体其他部位也可见硬斑。

　　（2）、带状硬皮病：皮损沿肋间或肢体成带状分布，可发生一条或数条，皮损经过与硬斑病相似，可累及到肌肉骨骼，可导致关节挛缩，肢体萎缩。发生于额颞部的皮损可向头皮延伸呈刀劈状，皮肤萎缩而不硬，有的合并颜面偏侧萎缩。

　　2、进行性系统性硬皮病（progresivesystemicscterosis）

　　（1）、肢端型硬皮病和弥漫型硬皮病，这两种类型的系统性硬皮病主要区别，前者几乎都有雷诺现象，皮损起于手足等肢端，受累范围较局限，常向心发展，内脏器官受累较轻，病变进展较慢，预后较好；后者皮损常从胸部开始，向远端扩展，雷诺现象少见，内脏器官受累较重，病变进展快，预后差。

　　约70%的患者首发症状是雷诺现象，可于皮损前1~2年，甚至10年，或与皮损同时出现。

　　皮损病变：皮损分水肿、硬化和萎缩三期。水肿期：皮肤呈凹陷性水肿，苍白或淡黄，紧张增厚，皮纹消失。硬化期：皮肤变硬，表面有蜡样光泽，不能用手捏起。可伴有色沉或杂有色素减退。萎缩期：皮肤萎缩变薄如羊皮纸样，甚至皮下组织及肌肉亦发生萎缩硬化。发生在肢端手指活动受限、挛缩、呈爪形。手指变细，指端亦发生溃疡，不易愈合，愈合后留下瘢痕。而面部硬化使面部缺乏表情，呈假面具样，鼻背如削，鼻尖如鹰嘴，鼻翼萎缩，鼻孔狭窄，眼睑挛缩外翻，口唇变薄，张口困难，唇周有放射状条纹。弥漫型患者皮损从胸部开始向周围扩散，胸部皮肤受累时有紧束感，甚至影响呼吸。

　　系统病变：消化系统累及到口腔、食管、胃肠道。口腔黏膜硬化萎缩，牙齿脱落，舌系带硬化挛缩，伸舌受限。食管受累发生吞咽困难，食管蠕动减弱或消失，食管下端括约肌受累导致贲门关闭不全引起反流性食管炎。胃有慢性萎缩性胃炎，有饱胀感。肠道受累可发生腹泻、便秘或吸收不良，主要是小肠与结肠发生纤维化萎缩。肺部发生弥漫性间质性纤维化，可导致肺动脉高压，肺功能不全和右心衰竭。心肌受累可发生心律失常和心力衰竭，病理显示心肌斑点状纤维化，这种纤维化与反复发作的心肌微血管缺血密切相关。肾动脉硬化可导致高血压及肾功能不全。肌肉发生硬化、萎缩、挛缩与轻度肌无力，主要是面部和四肢肌肉受累较多。骨的变化是四肢未端骨吸收和骨萎缩，这与末端部位供血不足有关。关节病变与皮肤、肌肉、筋膜病变有关，可造成关节强直、脱臼、畸形、关节疼痛、活动受限等。

　　CREST综合征是系统性硬皮病的亚型，预后较好，主要表现为皮肤钙质沉着（calcinosiscufis）雷诺现象（Raynaud'sphenomenon），食管功能障碍（esophagealdyssunction）、指硬化（sclerodactyly）及毛细血管扩张（telangiectasis）。

　　三、免疫学检查：抗核抗体（ANA）阳性率90%以上，25%~33%类风湿因子（RF）阳性，抗Scl-70抗体70%系统性硬皮病患者阳性，为本病的标记抗体。抗着丝点抗体70%~90%的CREST综合征患者阳性，也是该病的标记抗体。

　　四、组织病理：表皮萎缩呈带状，真皮内胶原纤维增生，小血管内膜增厚，管腔变窄，血管周围有淋巴细胞浸润，皮肤附属器萎缩甚至消失。

　　五、断与鉴别诊断：诊断主要根据临床表现、病理和免疫学检查可确诊，需与下列疾病鉴别。

　　1、硬化性萎缩性苔藓：初发皮疹为针头至黄豆大小白色有光泽的扁平多角形丘疹，表面有角质栓，稍硬后来发生萎缩，呈羊皮纸样外观，组织学与硬皮病不同，表皮萎缩，基底细胞液化变性，真皮浅层胶原纤维水肿、均质化，真皮中部有慢性炎性细胞呈带状浸润。

　　2、进行性特发性皮肤萎缩：为境界清楚的褐色萎缩性斑，皮损稍下陷，但无硬化，组织病理无胶原纤维增生。

　　3、嗜酸性筋膜炎：本病的归属问题尚未有统一的认识，有的学者认为是硬皮病的一个类型，较多的学者认为是独立性疾病。该病好发于四肢，临床表现皮下深部组织肿胀硬，，无雷诺现象，不累及内脏，周围血和筋膜中嗜酸性粒细胞增高，筋膜和皮下组织有胶原纤维增生。

　　4、硬肿病：皮损由颈后开始，然后向背、臂、胸、面部扩展，皮损肿胀，压之无凹陷，但表皮无萎缩无色沉，，发病较急，可自然缓解，组织病理真皮增厚，胶原纤维增生，其中有透明质酸。

　　二、治疗：治疗的原则是调节免疫、抗纤维化和改善血循环，在肿胀期疗效较好，因此要尽早诊断治疗，到硬化期和萎缩期疗效不甚满意。

　　1、糖皮质激素对皮肤和纤维细胞Ⅰ型和Ⅲ型原胶原mRNA的产生具有显著的抑制作用，也有免疫调节作用。