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（一）发病原因AIHA的分类有根据病因进行分类根据抗体的种类进行分类和根据起病急缓和临床经过分类

　　1.根据病因分类分为特发性AIHA与继发性AIHA两类小儿患者以特发性者居多约占70%

　　（1）特发性：病因不明

　　（2）继发性：常见病因有：①感染：可由细菌病毒支原体或疫苗接种等引起病原体包括伤寒链球菌金黄色葡萄球菌结核肝炎病毒巨细胞包涵体病毒EB病毒疱疹病毒流感病毒腺病毒腮腺炎病毒传染性单核细胞增多症水痘风疹及肺炎支原体（非典型肺炎）螺旋体属感染（如钩端螺旋体病）等②免疫性疾病：常见于系统性红斑狼疮类风湿性关节炎皮肌炎特发性血血小板减少性紫癜免疫缺陷病无丙种球蛋白血症异常丙种球蛋白血症和骨髓移植等③恶性肿瘤：如白血病淋巴瘤霍奇金病等④多种药物：可通过半抗原药物依赖性非特异性抗体（如青霉素类头孢霉素类等）或通过免疫复合物（如奎宁奎尼丁等）或诱导真性自身抗体（如甲基多巴左旋多巴等）而破坏红细胞发生溶血性贫血药物诱发的AIHA主要有3种类型：A.青霉素型：亦称药物吸附型药物吸附于红细胞表面形成新的抗原免疫系统制造抗体通常是IgG与之结合而发生溶血青霉素先锋霉素四环素等所引起的AIHA均属这一类型B.甲基多巴型（methyldopatype）：α-甲基多巴引起的AIHA属自身免疫性60%见于HIA_B7C.免疫复合物型：这是由于IgM与药物反应激活了补体系统C3b沉积于红细胞表面进而导致巨噬细胞对带有C3b的红细胞发生攻击和吞噬少数IgG抗体也可为冷凝型类似于IgM见于阵发性寒冷性血红蛋白尿这种抗体与红细胞膜上的血型P抗原结合通过激活补体而发生溶血性贫血

　　2.根据抗体性质分类分为温抗体型和冷抗体型两类温抗体型在37℃时作用最强又分为温性不完全抗体和温性溶血素温性不完全抗体是一种不完全抗体为IgG型;温性溶血素为IgM型冷抗体型于4℃时作用最强是一种完全抗体它又可分为冷凝集素和冷溶血素前者是IgM型能引起冷凝集素综合征;后者是IgG型能引起阵发性寒冷性血红蛋白尿两类又各有混合型

　　3.根据起病急缓和临床经过分类分为急性型亚急性型和慢性型三种类型急性型和亚急性型多见于婴幼儿慢性型多见于儿童和青少年

　　（二）发病机制

　　1.红细胞自身抗体的产生机制抗红细胞自身抗体的产生机制尚未完全清楚主要有以下几种观点：

　　（1）红细胞抗原性发生改变：正常机体对自身红细胞不产生抗体病毒感染或某些化学物质与红细胞膜结合后使红细胞的抗原性发生改变从而产生自身抗体

　　（2）免疫系统异常：由于某些因素的影响（如免疫缺陷恶性肿瘤胸腺疾病遗传基因突变等）引起机体免疫监视功能紊乱使体内免疫活性细胞丧失对自身红细胞的识别能力从而产生自身抗体由于抑制性T细胞减少和功能障碍使抑制性（或抑制-诱导）T细胞失衡相应的B细胞反应过强从而导致自身免疫另外由于B细胞内在异常或T细胞产生过多的刺激B细胞的淋巴因子（如白细胞介素-6）导致自身反应性B细胞发生抗原非依赖性多克隆激活这与自身免疫反应也可能有一定关系

　　2.溶血机制

　　（1）红细胞的免疫清除：在体内自身红细胞首先被自身抗体调理化然后调理的红细胞在血循环内直接被破坏（血管内溶血）和（或）被组织中巨噬细胞清除（血管外溶血）调理的红细胞被主要位于脾内少部分位于肝内的巨噬细胞识别并清除巨噬细胞则通过特异性IgG（特别是IgG1和IgG3）Fc段受体和C3b受体与包被有IgG和（或）C3的红细胞相互作用至少要有两个IgG分子结合到红细胞表面才能引发C3b在红细胞膜的沉积过程IgG亚类不仅在巨噬细胞Fc受体与调理的红细胞结合当中起重要作用（IgG3>IgG1）而且也是补体活化所必需的IgG亚类激活补体的作用强弱依次为：IgG1>IgG3>IgG2>IgG4红细胞膜上IgG和C3b同时存在可以加速红细胞的免疫清除与红细胞结合的IgG的多少也可影响溶血的速度在有些情况下每个红细胞上IgG分子数小于200个时仍足以引起溶血另外脾脏环境在免疫清除当中也有其特殊作用在脾内缓慢的血循环中脾窦内相对低的血浆IgG浓度可以减弱血浆IgG和包被IgG的红细胞与Fc受体竞争性的结合因而有利于巨噬细胞与调理的红细胞相互作用并有效地将其捕获

　　（2）红细胞的损伤：巨噬细胞不仅可以直接消化调理的红细胞而且其表面的具有蛋白裂解活性的酶类还可以将部分红细胞膜消化掉从而产生球形细胞在缓慢通过脾窦微循环时易于破裂这是IgG包被的红细胞（有或无C3b）发生血管外溶血的主要机制另外由于补体系统的调节蛋白质（C3b失活因子和β1H球蛋白）可将C3b降解为C3d从而使调理的红细胞表面的补体活化过程发生阻滞红细胞抗体得以自发释放包被有C3d的红细胞得以存活所以血管内溶血比较少见

　　（3）补体参与红细胞溶解作用：与红细胞抗原结合后的自身抗体和补体通过传统补体激活途径C1a使被激活后产生的补体（C3bC5b等）插入红细胞膜内使红细胞膜产生内外相通的水溶性道造成电解质的逆流和水分渗入而致红细胞肿胀溶解

　　（4）红细胞的弱凝集作用：与自身抗体和补体结合的红细胞由于表面互相排斥的阴电荷减少而引起红细胞之间的弱凝集凝集的红细胞在血循环中互相冲击使红细胞变形和破裂变为球形的红细胞在脾脏中更易被破坏从而引起溶血综上所述巨噬细胞介导的溶血机制是导致AIHA红细胞损伤的重要机制但是细胞毒淋巴细胞（NK细胞）的作用也不能排除网状内皮细胞的功能也与红细胞的免疫清除程度有关这可解释病毒或细菌感染何以使病情加重由温抗体型所致的溶血主要为血管外溶血,当有补体参与时也可发生血管内溶血冷抗体型免疫性溶血性贫血可分为冷凝集素综合征（coldhemagglutininsyndrome）或冷凝集病和阵发性寒冷性血红蛋白尿;前者由病儿自身冷凝集素IgM引起少数可由IgG或IgA引起;后者为IgG型冷抗体这些抗体在寒冷和补体参与下与自身红细胞发生凝集主要在肝内破坏清除或发生血管内溶血冷抗体型常继发于各种感染可能由各种病原微生物和人类红细胞表面抗原相类似引起所谓交叉抗原性（crossantigenicity）;也有人认为病原微生物代谢产物在体内与红细胞膜的蛋白质结合使蛋白变性成为一种新的抗原因而刺激人体免疫系统产生自身抗体冷凝集素病：IgM冷凝集素在适宜的低温条件和补体的参与下能与自身红细胞发生凝集而引起血管内溶血冷凝集素的热幅度（红细胞发生凝集所需最低温度）与凝集素的效价有关各病例冷凝集素热幅度不尽相同临床表现也有所不同冷溶血素溶血在低温（16℃以下）时此抗体与自身红细胞膜上的P血型抗原结合复温时补体传统途径被激活生成的C3b附着在红细胞膜上多聚C9膜攻击复合体直接导致红细胞膜损伤离子渗漏特别是钾离子丧失钠离子进入红细胞内最后红细胞肿胀而溶血AIHA还可与免疫系统增生性疾病并发如淋巴细胞白血病恶性淋巴瘤等此外在胶原血管疾病中也常有AIHA发生

本病的临床表现随病因和抗体类型的不同而有所不同小儿患者以急性型多见与成人患者多为慢性型不同

　　1.温抗体型

　　（1）急性型：占70%～80%患者多为婴幼儿偶见于新生儿发病年龄高峰约为3岁以男性占多数发病前1～2周常有急性感染病史起病急骤伴有发热寒战进行性贫血黄疸脾肿大常发生血红蛋白尿少数患者合并血小板减少出现皮肤黏膜出血临床经过呈自限性起病1～2周后溶血可自行停止3个月内完全康复者占50%最长不超过6个月严重溶血者可发生急性肾功能不全出现少尿无尿和氮质血症等急性型者对肾上腺皮质激素治疗的疗效较好预后一般良好大多能完全恢复但合并血小板减少者可因出血而致死亡

　　（2）亚急性型：患者多为9岁以下小儿以继发性者占多数发病前1～2周常有流感或菌苗注射史起病缓慢主要症状为疲劳和贫血黄疸和肝脾肿大一般无全身性疾病存在少数患者因合并血小板减少而有出血倾向在病程中常反复发作使症状加剧病程一般约2年有的患者经过治疗后获得痊愈有的病情迁延转为慢性型合并血小板减少者可因出血而死亡由青霉素引起者与青霉素剂量有关若每天用量超过120万U则很少出现溶血即使出现溶血通常也较轻停药后溶血很快消退

　　（3）慢性型：患者绝大多数为学龄儿童以原发性者占多数偶尔继发于系统性红斑狼疮等结缔组织病起病缓慢病程呈进行性或间歇发作溶血反复感染可加重溶血主要症状为贫血黄疸肝脾肿大常伴有血红蛋白尿这些症状常反复发作溶血可持续数月或数年原发性者的病程可长达10～20年;继发性者的预后视原发病而定合并感染可加重病情血小板减少者预后大多严重甚至出现溶血危象常并发其他血细胞成分异常如合并中性粒细胞或血小板减少（Even综合征）肾上腺糖皮质激素疗效不肯定病死率在10%左右主要见于伴有全身性疾病的病例

　　2.冷抗体型

　　（1）冷凝集素病：急性患者多为5岁以下小儿常继发于支原体肺炎传染性单核细胞增多症巨细胞病毒感染等钩端螺旋体病和水痘也可发生起病急骤主要表现为肢端发绀和雷诺征伴程度不等的贫血和黄疸临床经过呈自限性原发病痊愈时本病亦随之痊愈慢性型患者主要见于50岁以上的老年人大多为原发性亦可继发于红斑性狼疮和慢性淋巴结炎病情经过缓慢常反复发作预后严重

　　（2）阵发性冷性血红蛋白尿症（paroxysmalcoldhemoglobinuriaPCH）：在我国不少见1岁以后小儿均可发病多继发于先天性梅毒麻疹腮腺炎水痘等疾病少数为原发性病儿受冷后发病大多起病急骤突然出现急性血管内溶血表现为发热寒战腹痛腰背痛贫血和血红蛋白尿偶伴雷诺征大多持续数小时即缓解缓解后;若再受冷可复发根据有溶血的临床表现抗人球蛋白试验阳性即可作出诊断诊断成立后还应进一步确定是原发性或继发性对此可结合临床表现进行考虑在有些继发性AIHA患者其原发病常在出现溶血性贫血之后才出现因此长期追踪观察可及时发现原发病此外血清学检查结果也可能有助于原发性与继发性AIHA的鉴别一般而论IgG型多见于慢性原发性患者而IgM型与补体型多见于继发性患者对于抗人球蛋白试验阴性的可疑病例其诊断依据主要依靠临床表现和肾上腺糖皮质激素的治疗反应来判断如用肾上腺糖皮质激素后有效结合临床上亦可考虑本病冷凝集素病和PCH的诊断除根据临床表现和抗人球蛋白试验外前者冷凝集素试验阳性后者冷热溶血试验阳性均具有确诊意义

　1.温抗体型

　　（1）外周血象：急性型患者常有较重贫血慢性型和亚急性型患者的贫血大多较轻大多数病例血红蛋白<60g/L球形和嗜多色性红细胞多见急性型的网织红细胞常>10%慢性型者有时减少主要原因是IgG抗体可以与幼红细胞和网织红细胞结合使骨髓中的幼红细胞和网织红细胞减少亚急性型者多轻度增加再障危象时网织红细胞可极度减少白细胞总数通常升高可出现类白血病反应如无Even综合征时血小板通常正常

　　（2）红细胞渗透脆性试验：发病病情进展时脆性增高症状缓解时可正常

　　（3）胆红素和珠蛋白测定：血清间接胆红素增加尿胆原增加结合珠蛋白降低或消失

　　（4）抗人球蛋白试验（Coombs′test）：此试验结果阳性是诊断本病的重要依据本试验分为直接试验（directantiglobulintestDAT）和间接试验（indirectantiglobulintestIAT）前者是测定吸附于红细胞表面的不完全抗体后者是测定血清中游离的不完全抗体本病这两种试验大多呈阳性但极少数患者（2%～4%）试验结果始终阴性这种情况的发生主要与抗人球蛋白试验的敏感性不强有关当每个红细胞表面附着的IgG分子为40～200个时已可引起溶血但由于IgG分子数量不足直接试验可呈阴性反应只有当每个红细胞表面的IgG分子达到200～500个以上时才能测出阳性结果为了提高本试验的灵敏度目前已有人应用放射免疫或补体结合抗体消耗试验等测定红细胞表面每一个IgG分子以证实本病的诊断此外本试验阴性也与所用抗人球蛋白试剂的局限性有关这是因为有0.5%～2.5%的患者仅有IgA自身抗体而无IgG和IgM抗体对于这些极少数病例可用其抗人球蛋白IgA特异血清直接检测

　　（5）酶处理红细胞凝集试验：将经胰蛋白酶木瓜蛋白酶或菠萝蛋白酶处理的Rh基因型的O型红细胞分别与病人血清孵育发生凝集反应者说明病人血清中存在抗红细胞游离抗体温性自身溶血素（IgM）可使酶处理红细胞直接溶解

　　（6）骨髓象：骨髓红系统明显增生

　　2.冷凝集病

　　（1）血象：轻至中度贫血血涂片：红细胞形态可正常

　　（2）冷凝集素试验：本病患者的血液中含有冷凝集素（绝大多数为IgM仅极个别为IgA或IgG）在寒冷和补体参与下冷凝集素与自身红细胞发生凝集本试验阳性是诊断本病的重要依据在4℃本试验滴度增高效价可高达1∶1000以上少数患者在2～5℃时其效价为1∶（16～256）温度接近体温时凝集现象则消失

　　（3）直接抗人球蛋白试验：阳性

　　3.阵发性冷性血红蛋白尿症

　　（1）血象：具有典型血管内溶血的血液学检查结果

　　（2）尿：反复发作者出现含铁血黄素尿

　　（3）冷热溶血试验阳性：本病患者的血清中含有自身冷溶血素（属非凝集素性IgG）是抗红细胞的自身冷抗体当患者全身或局部处于16℃以下时冷抗体与自身的红细胞相结合;然后加入与病人红细胞血型相配的血清或豚鼠血清（提供补体）当温度升至37℃时即发生溶血本试验阳性是诊断本病的重要依据

　　（4）直接抗人球蛋白试验：血红蛋白尿发作时常呈现阳性溶血发作间期为阴性常规做X线胸片B超和心电图等检查其他根据临床需要选择

在鉴别诊断上本病应与其他溶血性贫血如珠蛋白生成障碍性贫血溶血尿毒综合征血栓性血小板减少性紫癜传染性单核细胞增多症合并溶血等鉴别冷性抗体型需与阵发性睡眠性血红蛋白尿鉴别后者Ham及Rous试验阳性抗人球蛋白试验阴性。

常有急性感染进行性贫血黄疸脾肿大;常发生血红蛋白尿重者并发急性肾功能衰竭;可并发脾功能亢进;少数并有血小板减少皮肤黏膜出血可因出血而致死亡;冷抗体型可并发雷诺征象等。

主要为预防继发性AIHA和冷凝集病如认真做好预防接种工作讲卫生增强体质平衡膳食积极防治各种感染性疾病不滥用抗生素减少环境污染避免接触有毒物质等等

（一）治疗首先应明确是继发性还是原发性对于继发性患者应首先治疗其原发病当原发病被控制后其溶血过程将随之而缓解但是无论是原发性或继发性AIHA总的治疗措施均包括纠正贫血和消除抗体的产生两个方面对于冷抗体型患者还应注意防寒保暖主要治疗方法如下：

　　1.一般治疗积极控制原发病防治感染以免引起溶血危象危重病例需注意水电解质平衡及心肾功能溶血危象者宜采取碱化尿液的措施应用低分子右旋糖酐以防DIC发生等

　　2.肾上腺糖皮质激素此药有以下几种作用：

　　（1）抑制巨噬细胞吞噬包被有自身抗体的红细胞干扰巨噬细胞膜的Fc受体的表达和功能

　　（2）减少红细胞膜与抗体结合

　　（3）减少自身抗体的生成（多在治疗数周后）对温抗体性溶血肾上腺皮质激素为首选急性严重的溶血应用甲泼尼龙（甲基泼尼松龙）按40mg/（m2d）静脉滴注于1～2天后病情稳定后改为泼尼松口服;口服药应在静滴停用前开始对于病情较轻的开始即可口服泼尼松40～60mg/（m2d）分3～4次4～7天后可改为一次性口服以减轻副作用若血红蛋白稳定在100g/L以上网织红细胞下降即可将泼尼松用量减半此后再缓慢减量若持续稳定则可于病程2个月后停药若减量或停药后又出现溶血可加量至控制溶血的剂量为了减轻肾上腺皮质激素的副作用凡需长期服用的尽可能隔天顿服小儿时期应用肾上腺皮质激素治疗的有效率为32%～77%

　　3.免疫抑制药适用于激素治疗无效或激素维持量过高者;脾切除无效或脾切除后复发者免疫抑制药的副作用较多一般不宜首选常用的有硫唑嘌呤（6-TG）巯嘌呤（6-MP）和环磷酰胺（CTX）等这些药物也可与激素联用待血象恢复正常可先将激素减量再将免疫抑制药减量其中以硫唑嘌呤较为常用剂量为2～2.5mg/（kgd）环磷酰胺（CTX）剂量为1.5～2mg/（kgd）如疗效满意疗程不短于3个月;如试用4周而疗效不满意应增加剂量或换用其他药物（如环孢素）在治疗中应注意观察血象和防治感染

　　4.脾切除脾切除的适应证：

　　（1）对激素治疗有禁忌证者

　　（2）经大剂量激素治疗无效者

　　（3）需长期用较大剂量激素才能维持血红蛋白于正常水平者

　　（4）激素与免疫抑制药联用仍不能控制溶血者

　　（5）经常反复发作者温抗体型患者脾切除后约有50%的原发性者30%的继发性者可获缓解冷抗体型患者脾切除治疗仅少数病例有效

　　5.输血输血应慎重因为对温抗体型者输血后可因输入补体而引起溶血反应而且血型鉴定与交叉配血在本病患者往往有困难这是因为红细胞表面的抗原位点被自身抗体阻断所致为纠正严重贫血而需要输血时宜输入红细胞每次输入的浓缩红细胞量以100ml为宜为减少补体作用可用经生理盐水洗涤后的同型红细胞输血速度宜缓慢并密切观察病情检查患者血清若发现游离血红蛋白增多应立即停止输血