小儿消化性溃疡的药物疗法

    消化性溃疡的病因和发病机理迄今尚未完全明确。大多认为消化性溃疡的发生是胃和十二指肠内的侵袭因子（主要是酸和胃蛋白酶）与粘膜防御失去平衡的结果。酸和胃蛋白酶的分泌在溃疡病的发病机制中占首要地位，溃疡的发生被认为是酸和胃蛋白酶消化的结果，胃酸和胃蛋白酶分泌增多时胃液的消化作用增强，从而产生溃疡，其中胃酸分泌的增多更为重要。抗胃酸分泌药物对消化性溃疡良好的疗效进一步证明胃酸的病因作用。1982年，Marshall等［1］首先从胃、十二指肠疾病患者的胃粘膜中分离到幽门螺杆菌（Hp），多年的研究证实Hp在溃疡病尤其十二指肠溃疡患者中有较高的检出率，小儿十二指肠溃疡Hp检出率为52.6%～62.9%, Hp根除后溃疡病复发率下降，说明Hp在溃疡病因发病机制中起重要的作用。Goodwin［2］提出的“漏屋顶”假设（“leaking roof”hypothesis）对消化性溃疡的发病机制作了形象的解释，胃、十二指肠粘膜比喻屋顶，胃酸为雨，由于Hp破坏了粘膜屏障（ 造成了漏屋顶），胃酸（下雨）就会造成溃疡形成（房子里积水）。抑制胃酸（不下雨）， 溃疡就会愈合（房子里无积水），但根本的问题是根除Hp（修补好屋顶）。因此，消化性溃疡药物治疗通过以下三条途径：⑴抑制胃酸分泌；⑵强化粘膜防御能力；⑶抗Hp治疗。

    （一）抑制胃酸的治疗

    抑制胃酸是消除侵袭因素的主要途径，1971年Black证实胃酸分泌主要由壁细胞上组胺受体的一种亚型（H2受体）介导［3］，H2受体拮抗剂有很好的抑制胃酸和抗溃疡作用。常用的是H2受体拮抗剂见附表。

    附表　常用H2受体拮抗剂剂量及用法

附表　常用H₂受体拮抗剂剂量及用法

    * HS为睡前服用

    疗效以雷尼替丁较好。一般来说，H2受体拮抗剂为相当安全的药物，严重的副作用发生率很低。最常见的有腹泻、头痛、嗜睡、疲劳、肌痛、便秘；其他少见的有泌乳、男性乳房发育（雷尼替丁几乎无此副作用）；血清转氨酶升高（主要见于大剂量静脉注射患儿）；中性粒细胞减少、贫血、血小板减少；血清肌酐升高；在静脉注射病人，有时能引起心动过缓、低血压甚至精神错乱［4］。新型的H2受体拮抗剂尼刹替丁（nizatidine）、罗刹替丁（roxatidine），儿科尚无临床经验。

    质子泵抑制剂对酸分泌最后的步骤壁细胞分泌膜内质子泵（H+-K+ATP酶） 活性具抑制作用，可明显减少任何刺激激发的酸分泌。奥美拉唑（omeperazole）0.7 mg*kg-1*d-1，每天清晨顿服，疗程2～4周，溃疡绝大多数能愈合。

    前列腺素具有细胞保护作用，强化胃肠粘膜防卫能力，但其抗溃疡作用主要在于其对胃酸分泌的抑制，喜克溃（misoprostol） 是目前应用于临床的前列腺素拟似品，治疗效果大致相当于H2受体拮抗剂，副作用较多，不作为常规治疗药物，主要用于非甾体抗炎药（NSAID）服用者，预防或减少胃溃疡的发生。

    抗胆碱能制剂因副作用大，疗效有限，很少应用。抗酸剂比较常用的是氢氧化铝凝胶。

    （二）强化粘膜防御能力

    硫糖铝：治疗溃疡的确切机制尚不完全清楚。有人认为该药能在溃疡表面形成保护膜从而防止酸侵入，与胃蛋白酶结合抑制其分解蛋白质，也可刺激局部前列腺素分泌。疗效相当于H2受体拮抗剂，常用剂量为10～25 mg*kg-1*d-1，分四次，疗程4～8周。主要优点是安全，偶尔可引起便秘、恶心。该药分子中含铝，长期服用，尤其当肾功能不全时会引起铝中毒。

    胶态次枸橼酸铋钾（CBS）：作用机制可能为：溃疡隔离作用，保护粘液，促进胃上皮细胞分泌粘液，抑制人体胃蛋白酶对粘液层的降解，促进前列腺素的分泌，与表皮生长因子形成复合物：使生长因子聚集于溃疡部位，从而促进再上皮化和溃疡愈合，更具抗Hp作用。剂量6～8 mg*kg-1*d-1,分三次， 疗程4～6周。CBS治疗消化性溃疡疗效与H2受体拮抗剂相似，主要优点在于能减少溃疡的复发率。此可能与其对Hp有杀灭作用有关。CBS可导致神经系统不可逆转损害、急性肾功能衰竭。尤其当长期、大剂量应用时，小儿应用时应谨慎，严格掌握剂量和用药时间。最好有血铋监测。

    呋喃唑酮：国内研究证明呋喃唑酮治疗消化性溃疡有效，作用机制是抑制体内单胺氧化酶活性，提高体内多巴胺活性。多巴胺抑制胃酸分泌，胃运动和扩张血管，从而维持胃粘膜完整性，对胃粘膜起保护作用。呋喃唑酮能抑制Hp，可能也是其治疗机制之一。常用剂量5～10 mg*kg-1*d-1，分三次连续2周或第1周10 mg*kg-1*d-1，第2周5 mg*kg-1*d-1。副作用较大，可有恶心、呕吐等胃肠不适，皮疹，末梢神经炎等，疗程不超过2周。

    （三）抗Hp治疗

    目前抗Hp治疗中常见有两个名词。一为清除率（clearance rate），指抗Hp一个疗程结束时的 Hp阴转率；另一为根除率（eradication rate）， 指抗Hp一个疗程结束4 周后的Hp阴转率。后者真正代表Hp被杀灭。 在进行临床观察和考核药物疗效时应以根除率作标准。

    Hp与小儿消化性溃疡密切相关，Hp的根除显着地降低了消化性溃疡的复发率和并发症的发生率。一些研究表明，短疗程（1～2周）的根除Hp治疗可使溃疡得到愈合。因此，有Hp感染的消化性溃疡，不管是初发还是复发，除用抗胃酸分泌的药物外，需用抗菌药物治疗［5］。临床上应用的药物有：CBS每天6～8 mg/kg、羟氨苄青霉素每天50 mg/kg、甲硝唑每天25～30 mg/kg、克拉红霉素每天15～30 mg/kg。已证明奥美拉唑具抑制Hp生长的作用。由于Hp栖居的部位环境的特殊性，不易被根除。单用一种药物不能取得较高的根除率，需应用2～3种药物合并的二联或三联疗法，以达根除目的。以铋剂为中心药物的治疗方案如“CBS 6周+羟氨苄青霉素4周或甲硝唑2～4 周或呋喃唑酮2周”，“CBS+羟氨苄青霉素+甲硝唑（呋喃唑酮）”等治疗方案取得较好的根除率，但疗程长；奥美拉唑二联或三联疗法如“奥美拉唑+羟氨苄青霉素或克拉霉素 2周”，“奥美拉唑+克拉红霉素+甲硝唑2周”，疗程短，取得较高的根除率。今后我们还需不断探索新的Hp治疗方案找出一些根除率高、副作用小、价格便宜的方案。

    （四）治疗实施

    初期治疗：H2受体拮抗剂作为首选药物；硫糖铝也可作为第一线治疗药物。疗程4～8周；奥美拉唑用于年长儿及难治性溃疡；Hp阳性患儿应同时进行抗Hp治疗。

    维持治疗：对多次复发、症状持久不缓解，伴有并发症，合并危险因素如胃酸高分泌，持续服NSAID、或Hp感染等可予H2受体拮抗剂维持治疗。近来报道以奥美拉唑维持治疗更好。

    1.正规每日维持治疗：小剂量H2受体拮抗剂或奥美拉唑维持，疗程1～2年或更长。

    2.间歇全剂量：患儿出现严重症状复发或胃镜证实溃疡复发时，给予一疗程全剂量治疗。