随着对
乙肝病毒(HBV)感染认识的深入,能否将基础研究转化为临床实践是广大
肝病医生期待得到答案的问题。本文主要从HBV慢性感染的病毒学和免疫学机制出发,探讨HBV清除的可能性,进而对慢性乙肝的治疗终点、抗病毒的停药标准及一些乙肝治疗领域尚待解决的问题展开讨论。
HBV潜伏感染机制与宿主清除策略
HBV的潜伏感染
HBV是一种DNA病毒。病毒蛋白主要由表面抗原(HBsAg)、核心抗原(HBcAg)及e抗原(HBeAg)组成。HBV进入肝细胞后脱壳,随之进入细胞核,并转变为共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA是HBV潜伏感染形式,当前任何药物均不能作用于cccDNA,但cccDNA在合适条件下可以通过逆转录等过程作为模板合成新的HBV。
机体能否在抗病毒药物的帮助下清除HBV呢?首先,目前的药物无法抑制cccDNA复制。其次,宿主
免疫力降低时,肝外组织器官中残存HBV可进入肝脏感染肝细胞。再次,对HBV还存在免疫耐受。
宿主的病毒清除机制
婴幼儿期感染HBV的患者被抑制的免疫应答在成年后可部分启动。免疫系统开始主动识别被称为模式识别受体的分子结构,这些受体与HBV的表位结合后启动一系列的免疫反应。
如果免疫反应过于剧烈,则导致患者出现重症
肝炎,甚至死亡;而免疫应答不足会导致HBV无法清除,出现持续的活动性慢性乙肝。
部分患者通过治疗成功“清除”了HBV,获得HBV DNA阴转,或者HBeAg及HBsAg血清转换,建立了有效的免疫应答,但这并不能说明已经彻底清除了HBV。
HBV清除的平衡点
HBV的清除程度取决于HBV和宿主所能达到的平衡点。这个平衡点就是HBV DNA的不可测。在这个平衡点下,病毒载量极少,肝脏炎症程度轻。这个平衡点在乙肝的病程中属于病毒残余期,该阶段出现了HBeAg血清学转换,部分患者可出现HBsAg血清学转换。
但有研究发现,获得HBeAg血清学转换的患者16年内有30%会重新出现病毒活动。部分HBsAg血清转换的患者在接受免疫抑制剂治疗后出现乙肝复发,这证实了HBV不能被完全清除的事实。
可见,这个平衡点随时可能被打破。
